综述：从分子角度解析免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合治疗癌症的理论基础

这篇综述深入探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成药物（AADs）联合治疗癌症的协同机制，揭示了通过靶向肿瘤血管异常化和免疫抑制微环境（TME）的双重干预策略如何增强抗肿瘤疗效。文章系统分析了VEGF、PD-1/PD-L1等关键通路，并总结了临床前模型和临床试验（如FDA批准的阿昔替尼+帕博利珠单抗方案）的突破性进展，为优化个体化治疗提供分子层面的理论支撑。

　　

引言

癌症作为多因素复杂疾病，传统治疗手段面临挑战。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗血管生成疗法在实体瘤治疗中展现出潜力。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1等信号通路激活免疫系统，而抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）通过抑制VEGF信号剥夺肿瘤营养供应。两者联合可产生协同效应，但分子机制仍需深入解析。

血管生成的重要性

肿瘤生长依赖"血管生成开关"的激活，即促血管因子（如VEGF、bFGF）压倒抑制因子，形成结构紊乱的新生血管。这些异常血管不仅供氧不足，还会招募免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs），并通过VEGFR2-PLCγ-calcineurin-NFAT通路上调PD-L1表达，形成免疫逃逸恶性循环。

分子机制与治疗靶点

血管生成调控网络：VEGF家族与受体（VEGFR1-3）、Angiopoietin-Tie2通路是核心靶点。抗血管药物（如舒尼替尼）可短暂"正常化"血管结构，改善T细胞浸润。免疫检查点分子中，BTLA/HVEM通过竞争性结合抑制T细胞活化；TIGIT通过ITIM/ITT结构域招募SHP-1抑制NK细胞功能；LAG-3与MHC II结合诱导Treg免疫抑制；而PD-1/PD-L1轴通过SHP-2去磷酸化直接抑制TCR信号。

联合治疗的临床转化

临床前模型显示，阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合雷莫芦单抗（抗VEGFR2）显著延长荷瘤小鼠生存期。KEYNOTE-426试验证实，帕博利珠单抗+阿昔替尼使晚期肾癌患者死亡风险降低47%。但耐药性问题突出，如CAFs通过ECM重塑阻碍药物渗透，TIM-3上调导致T细胞衰竭。

挑战与展望

联合疗法面临irAEs（免疫相关不良反应）和耐药克隆选择等挑战。未来需开发STK11突变等预测性生物标志物，并探索三重阻断（如PD-1+TIGIT+VEGF抑制剂）策略。血管正常化时间窗的精准调控，将是提升疗效的关键突破口。