综述：CRISPR-Cas9在缓解细胞衰老和年龄相关疾病进展中的应用

这篇综述深入探讨了CRISPR-Cas9基因编辑技术在衰老机制及年龄相关疾病（如ALS、CRC、BC、OC、PC）中的治疗潜力，重点靶向端粒酶（TERT）、表观遗传调控（DNMTs/HAT/HDAC）及关键通路（TGF-β/NF-κB），为延长健康寿命（healthspan）提供了创新策略。

　　

CRISPR-Cas9：对抗衰老与疾病的新锐武器

引言

衰老是伴随生理功能逐渐衰退的复杂生物学过程，其分子机制涉及端粒缩短、端粒酶活性降低、基因突变及表观遗传改变。这些因素共同导致细胞衰老（cellular senescence），进而引发多种年龄相关疾病。CRISPR-Cas9技术的出现为精准干预这些机制提供了革命性工具。

CRISPR-Cas9与衰老机制

CRISPR-Cas9通过靶向编辑衰老相关基因，揭示了衰老的核心驱动因素。例如，在早衰症小鼠模型中，通过编辑LMNA基因减少毒性蛋白progerin的表达，显著延长了寿命。全基因组CRISPR筛选还发现了新的衰老促进基因如KAT7，为治疗提供了新靶点。

端粒与端粒酶编辑

端粒（TTAGGG重复序列）的缩短是细胞衰老的标志。CRISPR-Cas9可通过调控端粒酶（hTERT/hTERC）活性或诱导替代端粒延长（ALT）机制延缓衰老。例如，在黑色素瘤中靶向TERT启动子突变可抑制端粒酶异常激活，而在胶质母细胞瘤中敲除TERT导致肿瘤细胞复制衰竭。

表观遗传编辑

不同于基因组切割，表观遗传编辑通过DNA甲基化（5mC）、组蛋白修饰（如H3K4me3/H4K20me）或非编码RNA调控基因表达。CRISPR-dCas9系统可定向激活或抑制靶基因，例如在乳腺癌中沉默EZH2（组蛋白甲基转移酶）或恢复抑癌基因BRCA1的表达。

疾病治疗应用

• ALS：纠正SOD1突变或抑制TDP-43蛋白聚集，改善运动神经元功能。
• 结直肠癌（CRC）：敲除KRAS或上调Klotho基因诱导癌细胞凋亡。
• 卵巢癌（OC）：靶向EGFL6抑制血管生成，或敲除ABCB1逆转化疗耐药。
• 前列腺癌（PC）：干扰雄激素受体（AR）信号通路延缓肿瘤进展。

挑战与前景

尽管CRISPR-Cas9存在脱靶效应和递送效率等问题，但其与纳米载体（如脂质体、AAV）的结合及AI辅助设计将推动临床转化。未来可能拓展至神经退行性疾病和心血管衰老领域，实现“衰老可干预”的医学愿景。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持信息）