综述：线粒体在肾缺血再灌注损伤中的作用研究进展

这篇综述系统阐述了线粒体在肾缺血再灌注损伤（RIRI）中的核心作用，聚焦于线粒体生物合成（PGC-1α）、动力学（DRP1/OPA1/MFN2）、自噬（PINK1/Parkin、BNIP3/FUNDC1）和能量代谢异常的关键机制，并总结了靶向调节线粒体功能的药物（如Metformin、Empagliflozin）和天然成分（如白藜芦醇、灵芝多糖肽）的治疗潜力，为临床防治急性肾损伤（AKI）提供了新思路。

　　

引言

肾缺血再灌注损伤（RIRI）是急性肾衰竭的主要诱因，其病理机制与线粒体功能障碍密切相关。线粒体作为能量代谢和信号转导的核心细胞器，在缺血缺氧条件下易发生结构异常（如嵴断裂、膜电位下降）和功能紊乱（ATP合成减少、ROS暴发），进而触发氧化损伤、钙超载和细胞凋亡级联反应。

线粒体形态与功能

肾小管上皮细胞（TECs）富含线粒体，依赖脂肪酸β-氧化维持溶质转运。RIRI中，线粒体15分钟内即可出现碎片化，伴随膜电位崩溃和ATP耗竭。

线粒体生物合成与RIRI

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）是线粒体生物合成的核心调控因子。RIRI通过炎症因子（TNF-α/IL-1β）抑制PGC-1α表达，导致NAD⁺合成障碍和能量危机。激活PGC-1α可促进线粒体DNA（mtDNA）复制，改善AKI预后。

线粒体动力学失衡

分裂与融合：动力相关蛋白1（DRP1）介导过度分裂会加速细胞凋亡，而MFN2和OPA1促进融合可维持线粒体网络完整性。SIRT3通过ERK-OPA1通路增强融合，TRIM35则通过抑制TIGAR泛素化保护线粒体功能。

自噬调控：PINK1/Parkin通路通过泛素化标记损伤线粒体，而受体蛋白（BNIP3/NIX/FUNDC1）直接结合LC3启动选择性自噬。HIF-1α/FUNDC1轴在缺氧时增强自噬流，但过度激活可能导致二次损伤。

治疗策略

药物干预：

• 抗氧化剂MitoQ和SkQR1靶向清除mtROS
• 罗沙司他通过HIF-1α/FUNDC1促进保护性自噬
• 二甲双胍激活AMPK-SENP1-SIRT3轴改善能量代谢

天然成分：

• 灵芝多糖肽抑制内质网应激相关凋亡
• 木犀草素通过Nrf2通路减轻铁死亡
• 白藜芦醇上调SIRT3-FOXO3a维持氧化还原平衡

潜在靶点

• 间充质干细胞外泌体递送miR-30抑制DRP1过度活化
• 线粒体转录因子A（TFAM）缺陷导致mtDNA耗竭
• 鸢尾素通过PINK1/Parkin增强线粒体质量控制

展望

未来需探索时空特异性调控线粒体自噬的手段，如小分子药物联合基因编辑技术，以平衡保护性与损伤性自噬的临界阈值，为RIRI的精准治疗提供新范式。