综述：Wnt信号通路：癌症治疗的新机制方法与临床前景

这篇综述聚焦Wnt信号通路异常（Wnt signaling）在癌症中的关键作用，系统梳理了近10-15年靶向Wnt配体（ligand）、卷曲受体（Frizzled）及下游通路调控的抑制剂研究进展，涵盖分子机制、临床转化挑战及联合治疗策略，为开发精准抗癌疗法提供理论框架。

　　

Abstract

异常Wnt信号传导是多种癌症的标志性特征，驱动细胞增殖和疾病进展。近年来针对Wnt通路关键节点的抑制剂研究取得显著进展：通过阻断Wnt配体（如单抗OMP-54F28）或拮抗卷曲受体（Frizzled）胞外结构域，可有效抑制β-连环蛋白（β-catenin）核转位；小分子抑制剂（如PORCN抑制剂LGK974）通过干扰棕榈酰化修饰破坏Wnt分泌；而靶向下游的Tankyrase抑制剂（XAV939等）则能稳定AXIN复合物促进β-catenin降解。

机制与靶点

三类核心干预策略展现出差异化优势：

1. 配体层面：单克隆抗体和可溶性受体（如DKK1）可阻断Wnt与受体结合，但对自分泌/旁分泌信号抑制效果有限；
2. 受体层面：OMP-18R5等Frizzled抗体显示出广谱抑制活性，但可能干扰生理性Wnt功能；
3. 下游调控：Tankyrase抑制剂虽能高效降解β-catenin，却面临AXIN2反馈性上调导致的耐药挑战。

临床转化瓶颈

当前临床试验（如NCT01345201）揭示剂量限制性毒性（如骨生长异常）和肿瘤微环境异质性是主要障碍。突破方向包括：

• 开发组织特异性递送系统（如纳米载体靶向LGR5⁺肿瘤干细胞）
• 设计变构抑制剂选择性靶向致癌性Frizzled异构体
• 与免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）联用增强T细胞浸润

未来展望

基于单细胞测序和类器官模型的新一代研究，正推动Wnt抑制剂向精准医疗迈进。通过生物标志物分层（如APC突变状态）和动态监测ctDNA中β-catenin活性，有望实现"时空特异性"干预，平衡疗效与生理功能维护。