EP300通过调控CD8br AC(TBNK panel)促进失眠的机制研究：乳酸化修饰与免疫调节的新视角

本研究针对失眠发病机制中乳酸化相关基因的未知作用，通过孟德尔随机化(MR)和基于汇总数据的SMR分析，首次揭示组蛋白乙酰转移酶EP300通过调控CD8+ T细胞亚群CD8br AC(TBNK panel)促进失眠的分子机制。研究结合GEO数据库差异分析和免疫细胞中介效应验证，为失眠的免疫代谢调控提供了新靶点，发表于《Molecular Neurobiology》。

　　

睡眠障碍已成为现代社会的公共卫生难题，其中失眠的患病率高达5%-35%，且与焦虑、抑郁等精神疾病显著相关。传统研究多聚焦于神经调控机制，但近年发现免疫系统异常与失眠密切相关——睡眠剥夺会导致白细胞、中性粒细胞等免疫细胞数量变化，而乳酸作为代谢产物在肿瘤微环境(TME)中的免疫调节作用已被证实。然而，乳酸化修饰（一种新型组蛋白翻译后修饰）是否通过免疫细胞参与失眠发病，仍是未解之谜。

为回答这一问题，杭州妇女医院（杭州市第一人民医院钱江新城院区）麻醉科Xin Men团队联合浙江大学医学院附属浙江医院，创新性地将孟德尔随机化(MR)与多组学分析相结合。研究人员首先从eQTLGen联盟获取16个乳酸化相关基因的顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)数据，以芬兰FinnGen数据库（490,763对照 vs 6,776病例）为失眠表型来源，通过逆方差加权(IVW)、MR-Egger等方法筛选出关键基因EP300（E1A binding protein p300）。随后利用GSE208668数据集验证失眠患者EP300表达差异，并通过中介分析解析免疫细胞的调控作用。

研究主要采用三大关键技术：1) 两样本孟德尔随机化分析（含5种算法和敏感性检验）；2) 基于汇总数据的SMR/HEIDI验证；3) 免疫细胞中介效应模型（涵盖731种免疫表型）。通过严格筛选工具变量（SNP显著性p<5×10^-8，LD聚类r²<0.1），确保结果可靠性。

研究结果揭示：

1. 乳酸化基因筛选：MR分析显示EP300与失眠风险显著相关（IVW p<0.05），且通过异质性检验（Cochran's Q p>0.05）和水平多效性检验（MR-Egger截距p>0.05）。
   

   

2. 表达差异验证：GEO数据分析显示失眠患者EP300表达显著高于健康对照（p<0.05）。
   

   

3. 免疫中介机制：EP300通过下调CD8⁺ T细胞中的CD8br AC（OR=0.816, 95%CI=0.728-0.914）促进失眠，中介比例达10.5%。同时发现Mo MDSC AC（髓系细胞）等9种免疫表型与失眠存在因果关系。
   

   

这项研究首次建立"乳酸化修饰-免疫代谢-睡眠障碍"的分子桥梁，提出EP300可能通过糖酵解途径增加乳酸分泌，进而通过组蛋白乳酸化修饰改变CD8⁺ T细胞功能。该发现不仅为理解失眠的免疫代谢机制提供新视角，更为开发靶向EP300乳酸化活性的非镇静类失眠药物指明方向。未来研究需在动物模型中验证EP300敲除对睡眠节律的影响，并探索其与Treg细胞功能的交互作用。