猪轮状病毒与宿主细胞的"爱恨情仇"：m6A RNA甲基化在免疫逃逸与抗病毒防御中的双向调控机制

本研究针对猪轮状病毒(PoRV)感染引发的仔猪腹泻难题，首次揭示了病毒通过结构蛋白VP6劫持宿主甲基转移酶METTL3实现基因组m6A修饰的新机制。研究人员发现PoRV感染会诱导METTL3核质转位并降低宿主m6A水平，而沉默Mettl3或Ythdf2可通过稳定Irf2和Ifi44l mRNA增强抗病毒免疫。该研究为宿主-病原体互作的表观转录组调控提供了新见解，并为开发抗病毒药物提供了潜在靶点。

　　

在养猪业中，仔猪腹泻犹如一场看不见的"隐形风暴"，每年造成数十亿元的经济损失。这场风暴的幕后推手之一——猪轮状病毒(PoRV)，以其惊人的传染性和致病性，不仅能摧毁肠绒毛结构导致严重脱水，更可怕的是它还能巧妙躲避免疫系统的追击。在这场持续了数十年的"攻防战"中，科学家们最近发现了一个意想不到的战场：RNA分子上那些微小的m⁶A（N6-甲基腺苷）甲基化标记。这些如同"分子摩斯密码"般的修饰，正在改写我们对病毒免疫逃逸的认知。

南京农业大学动物科技学院的研究团队在《Cell》发表的重要成果，首次绘制了PoRV基因组的m⁶A修饰图谱。研究人员采用m⁶A特异性甲基化RNA免疫共沉淀测序(MeRIP-seq)技术解析病毒RNA修饰特征，通过免疫共沉淀和免疫荧光证实VP6-METTL3相互作用，结合RNA稳定性实验和RIP-qPCR揭示YTHDF2介导的mRNA降解机制，并建立基因敲低/过表达体系验证抗病毒效应。

PoRV RNA通过VP6诱导的METTL3转位实现m⁶A修饰
研究发现PoRV基因组存在17个m⁶A修饰热点，主要分布在5'-UTR和3'-UTR区域。令人惊讶的是，病毒结构蛋白VP6竟能与宿主甲基转移酶METTL3在胞质共定位并直接结合，这种"分子劫持"导致METTL3发生核质转位，为病毒RNA添加"伪装标记"。

PoRV感染影响宿主m⁶A修饰格局
感染12小时后，宿主细胞总体m⁶A水平显著下降，呈现METTL3表达下调、YTHDF2先升后降的动态变化模式。这种"甲基化重编程"暗示宿主可能通过降低修饰水平来破坏病毒RNA的稳定性。

破坏m⁶A RNA甲基化抑制病毒复制
基因沉默实验显示，敲低Mettl3使病毒滴度降低10倍，而Ythdf2缺失则使病毒拷贝数减少8倍。相反，过表达这些基因显著促进VP6蛋白合成，证实m⁶A系统是PoRV复制的"帮凶"。

m⁶A RNA甲基化调控IFI44L和IRF2稳定性
机制研究发现，METTL3-YTHDF2轴通过降低Irf2和Ifi44l mRNA稳定性来抑制其表达。这些干扰素刺激基因的产物能直接干扰病毒复制周期，其半衰期在Mettl3敲除后延长3倍。

IFI44L和IRF2的抗病毒效应验证
功能实验表明，沉默Irf2使病毒滴度飙升15倍，而Ifi44l过表达则使VP6蛋白水平下降70%。这两个分子如同细胞内的"病毒警报器"，其表达水平直接决定抗病毒防御强度。

这项研究揭示了一个精妙的"分子博弈"：病毒通过劫持METTL3给自己的RNA打上m⁶A标记来伪装成宿主RNA，而宿主则通过下调甲基化水平来暴露病毒RNA并增强抗病毒基因表达。这种双向调控机制不仅为理解肠道病毒感染提供了新视角，更启示我们：靶向m⁶A修饰酶可能成为对抗病毒感染的"表观遗传武器"。特别值得注意的是，该研究首次将IRF2和IFI44L纳入m⁶A调控的抗病毒网络，为开发新型猪用疫苗和抗病毒制剂提供了理论依据。在应对人畜共患病威胁日益严峻的今天，这项发现可能为跨物种抗病毒策略开辟新思路。