AI驱动发现新型TGFβR1抑制剂YH395A：靶向抑制三阴性乳腺癌转移的突破性研究

针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗困境，研究人员通过生成式深度学习设计新型四氢-β-咔啉衍生物YH395A，证实其通过抑制TGFβ/Smad信号通路显著抑制肿瘤转移与增殖，PDX模型显示10 mg/kg剂量可使肿瘤体积缩小50%，为TNBC靶向治疗提供新策略。

　　

乳腺癌作为威胁女性健康的头号杀手，其中三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为临床治疗的"顽固堡垒"。这类肿瘤不仅进展迅猛，更因高达90%的癌症相关死亡与转移直接相关，尤其偏好侵袭肺部形成转移灶。传统的手术切除、细胞毒药物和放疗对TNBC收效甚微，而转化生长因子β(TGFβ)通路的异常激活，恰如肿瘤细胞的"帮凶"，通过促进上皮间质转化(EMT)、血管生成和免疫逃逸等多重机制助推癌症恶化。

宁夏医科大学基础医学院的研究团队独辟蹊径，采用生成对抗网络(GAN)技术对先导化合物YR-290进行结构优化，最终从3.5万种虚拟化合物中筛选出明星分子YH395A。这项发表于《Cell Communication and Signaling》的研究显示，这个四氢-β-咔啉衍生物不仅能将MDA-MB-231细胞的侵袭IC₅₀压低至0.42±0.12μM，更在动物实验中展现出"一箭双雕"的疗效——既可阻断癌细胞向肺部的"迁徙"，又能遏制原发肿瘤生长。

研究团队运用了四项核心技术：生成式深度学习构建分子库、AutoDock结构虚拟筛选、患者来源异种移植(PDX)模型验证疗效，以及显微热泳动(MST)测定靶点结合力。其中GAN模型通过14.6万分子片段训练，使生成化合物与TGFβR1抑制剂的化学相似度提升300%。

分子设计突破
通过UMAP降维分析发现，YH395A的β-咔啉核心能精准嵌入TGFβR1的ATP结合口袋，其乙醇胺末端羟基与Asn338形成氢键，氟代苯乙酸片段则与Tyr249产生疏水作用。这种独特结合模式使其激酶选择性优于阳性对照YR-290，对ALK激酶家族抑制特异性达18倍。

体外疗效验证
1μM YH395A处理24小时即可使EMT标志物E-cadherin表达提升4倍，同时将间质标志物N-cadherin和vimentin压制至基线水平30%。在三维培养中，该化合物使TNBC细胞侵袭伪足形成减少80%，这种"由狼变羊"的转化效应为抑制转移奠定基础。

体内战果
在尾静脉注射模型中，10 mg/kg剂量组小鼠肺部光子通量下降76%，病理切片显示转移灶数量锐减。更令人振奋的是，PDX模型治疗28天后，肿瘤体积和重量分别缩减52%和47%，且主要脏器未见毒性损伤。

机制揭秘
TCGA数据分析揭示TGFβR1高表达与乳腺癌患者不良预后显著相关(p<0.05)。分子层面证实YH395A可阻断TGFβ诱导的Smad2/3磷酸化，破坏Smad2/4复合体核转位，这种"信号拦截"作用在基因敲除实验中得到反向验证——当TGFβR1被沉默后，药物效应完全消失。

这项研究开创性地将AI药物设计与传统肿瘤学验证相结合，YH395A相较于临床在研药物Galunisertib具有更优的水溶性(提升5倍)和安全性。其双重抑制肿瘤生长与转移的特性，为攻克TNBC提供了全新武器，同时启示TGFβ通路在纤维化、心血管疾病等领域的治疗潜力。未来研究将聚焦于乳腺癌干细胞(BCSC)清除和耐药性逆转，进一步拓展临床应用前景。