空气污染物NO2/NOx与头颈癌的因果关联：孟德尔随机化研究揭示SUSD2和BPI的介导作用

南通大学附属医院团队通过孟德尔随机化(TSMR/MVMR)和转录组分析，首次证实氮氧化物(NO2/NOx)暴露与头颈癌(HNC)风险存在因果关联（OR=1.008-1.010），发现SUSD2和BPI蛋白介导该过程，并揭示蛋白甲基化是关键机制，为环境致癌研究提供新靶点。

　　

空气污染作为全球公共卫生问题，每年导致数百万人死亡，其中氮氧化物(NO₂/NO_x)是主要污染物之一。尽管已有研究表明空气污染物与肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤相关，但其与头颈部癌症(head and neck cancer, HNC)的因果关系仍不明确。HNC作为全球第七大常见恶性肿瘤，传统风险因素如吸烟、饮酒等无法完全解释其发病机制。由于头颈部黏膜直接暴露于空气污染物，阐明环境因素与HNC的因果关联对疾病预防具有重要意义。

南通大学附属医院耳鼻咽喉科的Dong-ling Huang、Bing-shuang Zhao等研究人员在《Discover Oncology》发表研究，首次采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法系统评估了空气污染物与HNC的因果关系。研究通过分析英国生物银行(UK Biobank)和FinnGen数据库的基因组数据，发现NO₂和NO_x暴露显著增加HNC风险（NO₂: OR=1.008; NO_x: OR=1.010），其中NO_x与口咽癌的关联尤为显著（OR=1.009）。进一步机制研究发现，Sushi结构域蛋白2(SUSD2)和杀菌通透性增加蛋白(BPI)是潜在介导因子，蛋白甲基化可能是关键分子机制。

研究主要采用四种关键技术：1) 两样本孟德尔随机化(TSMR)分析暴露-结局因果关系；2) 多变量孟德尔随机化(MVMR)校正吸烟、饮酒等混杂因素；3) 蛋白质组学筛选介导蛋白；4) 转录组关联研究(TWAS)识别共同基因并进行功能富集。所有数据来源于公开GWAS数据库，包括ESCAPE项目计算的污染物浓度和UK Biobank的临床表型数据。

主要结果

1. 因果关联验证：IVW分析显示NO₂和NO_x与HNC存在显著因果关联，MRlap校正后结果仍稳健（P<0.05）。
2. 多变量验证：调整吸烟、BMI等因素后，NO_x的因果效应仍显著（P=0.024）。
3. 介导蛋白发现：两阶段MR分析鉴定出SUSD2（介导效应8.0%）和BPI（10.2%）是关键桥梁蛋白。
4. 机制探索：TWAS富集分析揭示蛋白甲基化(GO:0006479)和脂肪酸代谢通路可能是污染物致癌的核心机制。

结论与意义
该研究通过遗传学证据首次确立NO₂/NO_x与HNC的因果关系，突破传统观察性研究的局限性。发现的SUSD2和BPI蛋白为环境致癌的分子机制提供新视角，尤其是SUSD2通过调控细胞周期（如cyclin D/CDK6）可能影响肿瘤进展。从公共卫生角度，研究建议控制环境NO₂水平可作为HNC预防策略。局限性包括未涵盖所有污染物组分及样本局限于欧洲人群，未来需跨种族验证和实验机制研究。

这项研究为环境医学领域带来重要突破，不仅为HNC的病因学补充新证据，也为开发基于SUSD2/BPI的早期预警标志物奠定基础。论文通过创新性地整合MR与多组学分析，展示了复杂环境暴露与疾病关联研究的范式。