综述：探索铜死亡和铁死亡的协同作用及其在推进癌症治疗中的意义

这篇综述深入探讨了铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）两种新型调节性细胞死亡（RCD）机制在癌症治疗中的协同潜力。文章系统分析了铜（Cu）和铁（Fe）代谢失调如何通过线粒体功能障碍、活性氧（ROS）积累和脂质过氧化等途径诱导癌细胞死亡，并重点阐述了靶向GPX4、SLC7A11、FDX1等关键靶点的纳米药物（如Cu9S8 NPs）和植物化合物（如双硫仑/铜复合物）的转化前景。

　　

引言

癌症作为全球第二大死因，其治疗面临耐药性和异质性等挑战。近年来，调节性细胞死亡（RCD）机制成为研究热点，其中铁死亡和铜死亡因其独特的非凋亡途径备受关注。铁死亡由铁依赖性脂质过氧化驱动，表现为线粒体嵴减少和膜破裂；铜死亡则通过铜离子积累导致线粒体蛋白毒性应激。两者均与癌症代谢重编程密切相关，为突破传统治疗瓶颈提供了新思路。

铁死亡诱导癌症细胞死亡的机制

铁死亡的核心调控网络围绕System X_c^-/GSH/GPX4轴展开。System X_c^-由SLC7A11和SLC3A2组成，负责胱氨酸摄取以合成谷胱甘肽（GSH）。当该通路被抑制时（如缺氧或炎症因子作用），GSH耗竭导致GPX4失活，无法还原脂质过氧化物（L-OOH），引发铁依赖性脂质过氧化风暴。例如，奥沙利铂耐药性结肠癌细胞中，KIF20A通过NUAK1/PP1β/GPX4通路促进耐药，而铁死亡诱导剂RSL3可逆转此现象。

铜死亡的作用途径

铜死亡由铜离子载体（如双硫仑/铜复合物）触发，关键步骤包括：1）FDX1将Cu²⁺还原为Cu⁺，促进脂酰化DLAT聚集；2）铜转运蛋白SLC31A1上调与ATP7A/B下调导致铜蓄积；3）线粒体Fe-S簇稳定性破坏引发能量危机。研究显示，三阴性乳腺癌（TNBC）中PRDX1是铜死亡的关键靶点，而紫檀芪（PoD）可通过靶向PRDX1增强铜死亡效应。

靶向治疗的突破性策略

化疗药物：双硫仑（DSF）与铜形成的复合物（DSF-Cu）能选择性杀伤肝癌细胞，通过抑制NF-κB和诱发DNA双链断裂实现；而铁死亡诱导剂DHA与顺铂联用可协同破坏胰腺癌细胞线粒体稳态。
植物化合物：甘草次酸（GA）通过NADPH氧化酶/iNOS轴升高ROS/RNS，特异性诱导三阴性乳腺癌铁死亡；小檗碱（BBR）则通过PEBP1-ALOX15通路促进磷脂过氧化。
纳米技术：Cu₉S₈纳米平台通过siRNA沉默ATP7A增强铜死亡，并激活抗肿瘤免疫；而负载超顺磁性氧化铁（SPIO）的介孔聚多巴胺纳米颗粒可实现光热-铁死亡联合治疗。

挑战与展望

尽管铁死亡/铜死亡疗法前景广阔，但生物利用度低（如植物化合物）和脱靶效应（如RSL3）仍是瓶颈。未来需聚焦：1）开发靶向性纳米递送系统；2）探索免疫微环境调控作用；3）优化多模态联合治疗。铜死亡与铁死亡的交叉调控（如ROS双向调节）可能成为下一代精准抗癌的核心策略。