肿瘤分泌的RGS17通过PI3K/AKT通路介导的糖代谢重编程抑制CD8+T细胞功能促进肺腺癌进展

本研究针对肺腺癌(LUAD)免疫治疗响应率低的临床难题，揭示了肿瘤微环境(TME)中RGS17蛋白通过PI3K/AKT通路抑制CD8+T细胞糖代谢的关键机制。研究人员通过多组学分析发现，RGS17高表达与LUAD患者不良预后显著相关，其分泌形式可阻碍CD8+T细胞产生IFN-γ和颗粒酶B，首次阐明RGS17-PI3K/AKT-糖代谢轴在肿瘤免疫逃逸中的作用，为联合靶向治疗提供新靶点。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌的主要亚型，其治疗面临免疫检查点抑制剂响应率仅20%-40%的瓶颈。肿瘤微环境(TME)中CD8⁺T细胞功能耗竭是导致免疫治疗失败的关键因素，但调控这一过程的分子机制尚未完全阐明。近年研究发现，T细胞功能与糖代谢密切相关，而肿瘤细胞通过营养竞争等途径抑制免疫细胞代谢的机制仍有待探索。

常州市第二人民医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究，首次揭示调控G蛋白信号转导的RGS17蛋白在肺腺癌免疫微环境中的重要作用。通过分析临床样本发现，RGS17在LUAD组织中异常高表达且与患者不良预后相关。研究人员构建条件性敲除模型，结合流式细胞术、代谢组学等技术，证明肿瘤分泌的RGS17会直接结合CD8⁺T细胞表面的PI3K p110δ亚基，抑制AKT磷酸化，进而下调GLUT1、HK2等糖酵解关键蛋白表达，最终导致CD8⁺T细胞IFN-γ和颗粒酶B分泌能力下降。该研究为理解肿瘤免疫逃逸提供了全新视角。

关键技术方法包括：从22对LUAD患者组织样本中检测RGS17表达；建立LA795小鼠移植瘤模型并通过CD8⁺T细胞清除实验验证免疫依赖效应；采用OT-1 T细胞过继转移技术评估细胞毒性；通过Seahorse能量代谢分析仪检测细胞外酸化率(ECAR)；使用Co-IP证实RGS17与PI3K p110δ的直接相互作用。

3.1 RGS17在LUAD中高表达预示不良预后
生物信息学分析和临床样本验证显示，RGS17在LUAD组织中的mRNA和蛋白水平均显著高于癌旁组织，其高表达与患者总生存期缩短显著相关。免疫组化证实RGS17主要定位于肿瘤细胞胞质，且表达水平与肿瘤浸润CD8⁺T细胞数量呈负相关。

3.2 RGS17通过免疫调节促进肿瘤生长
基因敲除实验表明，RGS17缺失不影响肿瘤细胞体外增殖，但在免疫健全小鼠中显著抑制肿瘤生长。免疫缺陷小鼠实验证实该效应完全依赖CD8⁺T细胞，流式检测显示sh-RGS17组肿瘤中CD8⁺T细胞浸润增加40%，凋亡率降低25%。

3.3 分泌型RGS17直接削弱CD8⁺T细胞功能
肿瘤条件培养基(TCM)实验发现，RGS17缺失组TCM处理的CD8⁺T细胞分泌IFN-γ和颗粒酶B的能力提升2.1倍。重组RGS17蛋白可剂量依赖性抑制T细胞毒性，该效应可被中和抗体逆转。

3.4 RGS17-PI3K/AKT通路调控糖代谢
代谢分析显示，RGS17抑制使CD8⁺T细胞葡萄糖摄取量下降35%，乳酸分泌减少42%。Western blot证实该过程伴随PI3K/AKT通路活性降低和HK2、PKM2等糖酵解酶表达下调。Co-IP首次揭示RGS17与PI3K p110δ的直接结合。

这项研究系统阐明了RGS17作为肿瘤免疫逃逸新调控因子的双重机制：既减少CD8⁺T细胞浸润，又通过代谢重编程削弱其杀伤功能。发现的RGS17-PI3K p110δ相互作用界面为开发小分子抑制剂提供精确靶点，联合免疫检查点阻断可能改善LUAD免疫治疗响应率。研究首次将G蛋白信号调节因子、T细胞代谢与肿瘤免疫微环境三者联系起来，为肿瘤免疫代谢研究开辟了新方向。