综述：壳聚糖基制剂在治疗应用中的最新概述

这篇综述全面探讨了壳聚糖（Chitosan）及其衍生物在生物医学领域的创新应用。作为天然阳离子多糖，壳聚糖凭借其生物相容性、可降解性及多功能化学修饰潜力，被广泛用于抗菌疗法（如MRSA）、抗病毒（HIV）、癌症靶向治疗（如siRNA递送）和再生医学（如骨/软骨修复）。文章重点分析了壳聚糖纳米颗粒（NPs）和微球（MPs）在药物递送系统（DDS）中的设计策略，包括pH响应释放、黏膜粘附性和免疫调节作用（如激活cGAS-STING通路），并涵盖其在幽门螺杆菌（H. pylori）感染和胃食管反流病（GERD）中的独特优势。

　　

壳聚糖基制剂的治疗潜力与前沿进展

背景与概念

壳聚糖是一种由葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖胺通过糖苷键连接的线性氨基多糖，其独特的化学结构赋予其卓越的生物相容性和可降解性。这种天然聚合物主要从甲壳类动物外壳中提取，通过脱乙酰化工艺调控溶解度和生物活性。壳聚糖的阳离子特性使其能够与带负电的细菌膜或黏膜表面相互作用，成为药物递送系统的理想载体。

生物相容性与生物特性

壳聚糖被美国食品药品监督管理局（FDA）列为“公认安全”（GRAS）物质，其低毒性在多种细胞模型（如上皮细胞、成骨细胞）中得到验证。其降解产物为无毒寡糖，主要通过溶菌酶和结肠细菌酶完成代谢。值得注意的是，脱乙酰度（DD）和分子量显著影响其降解速率——高脱乙酰度（>90%）的壳聚糖几乎不被降解，而低分子量壳聚糖更易被肠道吸收。

抗菌机制与递送系统

壳聚糖的直接抗菌活性通过多重机制实现：

1. 膜破坏：质子化氨基（NH₃⁺）与革兰阴性菌脂多糖（LPS）或革兰阳性菌磷壁酸（TA）静电结合，导致膜通透性增加；
2. 金属螯合：结合Ca²⁺/Mg²⁺干扰细菌代谢；
3. 抑制群体感应：阻断细菌生物膜形成。

作为抗菌肽（AMPs）载体，壳聚糖纳米颗粒可保护乳链菌肽（Nisin）和万古霉素（Vancomycin）免受胃酸降解，并通过pH响应释放增强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染创面的靶向疗效。例如，壳聚糖-油胺杂化纳米囊泡（VM-OLA-LPHVs1）在酸性环境中释放效率提升50%，显著降低小鼠皮肤感染的细菌负荷。

抗病毒与疫苗策略

在抗人类免疫缺陷病毒（HIV）领域，壳聚糖包被的脂质体可实现72小时缓释抗逆转录病毒药物，并增强阴道黏膜滞留（黏附力>25 N）。作为疫苗佐剂，壳聚糖通过激活树突细胞（DCs）和自然杀伤细胞（NK细胞）促进Th1/Th17免疫应答。例如，壳聚糖-CpG复合佐剂与幽门螺杆菌多表位疫苗（CTB-UE）联用，使小鼠血清IgG2a水平提升9倍。

幽门螺杆菌靶向治疗

壳聚糖通过抑制脲酶活性和结合黏附素（如SabA/BabA）阻断幽门螺杆菌定植。负载阿莫西林的壳聚糖-肝素纳米粒在pH 6.0下释放率提高40%，并利用超顺磁性氧化铁纳米粒（SPIONs）实现磁场引导的胃部精准递送。

癌症治疗创新

在结肠癌治疗中，壳聚糖-果胶酸盐纳米粒共轭西妥昔单抗（Cetuximab）可特异性靶向表皮生长因子受体（EGFR），而PEG化壳聚糖纳米粒递送siRNA沉默血管内皮生长因子（VEGF）基因，抑制肿瘤血管生成。

再生医学应用

壳聚糖-羟基磷灰石复合支架负载骨形态发生蛋白（BMP-2）促进成骨分化，而壳聚糖-透明质酸水凝胶通过下调肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素（IL-1β）缓解骨关节炎炎症。

挑战与展望

尽管壳聚糖制剂在临床转化中面临批次稳定性问题，但通过标准化脱乙酰工艺和新型修饰（如硫醇化、磷酸化）可优化其性能。当前多项临床试验（如NCT06567301治疗膝骨关节炎）正推动其从实验室走向临床应用。