综述：多来源间充质基质细胞治疗类风湿关节炎的进展与异质性

这篇综述系统探讨了间充质基质细胞(MSCs)在类风湿关节炎(RA)治疗中的多向调控机制，重点解析了骨髓(BM-MSCs)、脐带(UC-MSCs)和脂肪(AD-MSCs)来源细胞的异质性特征及其免疫调节（Treg/Th17平衡、巨噬细胞M1/M2极化）、组织修复（软骨再生、滑膜稳态重建）双通路作用，并展望了CRISPR-Cas9基因编辑和3D打印等工程化策略的转化前景。

　　

引言

类风湿关节炎(RA)作为全球患病率0.5-1%的自身免疫病，其核心病理特征表现为滑膜增生和关节破坏。中国流行病学研究显示，约3100万成年人受自身免疫病困扰，其中RA占比最高。传统治疗如甲氨蝶呤(MTX)和JAK抑制剂虽能缓解症状，但存在血栓风险增加和无法逆转组织损伤的局限。这促使研究者将目光转向具有免疫调节和组织修复双重功能的间充质基质细胞(MSCs)疗法。

细胞疗法在RA中的应用演进

从CAR-T细胞疗法的探索到MSCs的崛起，再生医学为RA治疗开辟新路径。MSCs凭借其多向分化潜能和独特的免疫调节特性，通过分泌TGF-β、PGE₂等因子调控T细胞亚群平衡，同时诱导巨噬细胞向抗炎M2表型转化。动物实验显示，UC-MSCs关节腔注射可减少骨破坏，而BM-MSCs静脉输注能改善难治性RA患者的关节功能。

MSCs的免疫调控网络

在滑膜微环境中，MSCs通过三条关键通路发挥治疗作用：

1. T细胞平衡重塑：通过IDO介导的色氨酸代谢途径抑制Th17细胞，同时促进Treg增殖，纠正RA患者外周血中Th17/Treg比例失衡。
2. 巨噬细胞表型转换：经STAT6/PPARγ信号通路驱动M2极化，降低TNF-α、IL-1β等促炎因子分泌。
3. 细胞外囊泡(EVs)递送：MSC-Exos携带的miR-24-3p、miR-146a等微小RNA可跨细胞调控炎症反应，在胶原诱导关节炎(CIA)模型中显示出软骨保护效应。

组织修复机制创新

MSCs通过两种策略实现关节修复：

• 生物材料协同：如负载MSCs膜的纳米药物可靶向富集于炎症关节，增强对活化巨噬细胞的亲和力
• 内源性修复激活：通过调控Wnt/β-catenin等发育相关通路促进软骨再生。研究证实，脐带来源MSCs因高表达成骨前体细胞，在软骨缺损修复中显著优于骨髓来源细胞。

来源依赖性异质性挑战

临床数据显示不同来源MSCs存在显著差异：

来源	优势	局限
BM-MSCs	免疫调节性强	取材创伤大、随供体年龄增殖力下降
UC-MSCs	增殖快、低免疫原性	长期疗效需重复注射
AD-MSCs	缺氧耐受性好	高剂量可能引发肺栓塞

日本学者报道，静脉输注2×10⁸个AD-MSCs后，53%患者出现短暂关节肿痛。而采用三维培养或低氧(3% O₂)条件可有效维持细胞干性，减少传代导致的衰老。

工程化改造前沿

为克服天然MSCs的归巢效率低等问题，研究者开发出：

1. 基因编辑技术：CRISPR-Cas9敲除PCSK9基因可增强免疫调节功能
2. 仿生纳米载体：滑膜成纤维细胞膜包裹的脂质体能精准递送药物至炎症关节
3. 3D打印支架：含英夫利昔单抗的水凝胶支架促进MSCs分化和细胞外基质分泌，在大鼠模型中软骨修复厚度增加40%。

转化医学困境

尽管II期临床试验显示MSCs治疗使DAS28评分降低1.5分，但产业化仍面临三大瓶颈：

• 制备工艺缺乏国际标准（培养周期差异达5-7天）
• 冻存复苏后细胞活性波动（30-80%）
• 单次治疗成本高达2-3万美元

日本再生医学学会已制定静脉输注管理指南，强调需监测毛细血管栓塞风险，特别是肺高密度区域。

结论展望

MSCs疗法代表RA治疗模式的范式转变，其多靶点调控特性超越传统DMARDs的单一作用机制。未来需通过多中心临床试验（样本量>500例）验证长期安全性，并建立来源选择-培养扩增-质量控制的全流程标准。结合人工智能预测个体化响应模式，或将在下一个十年实现从"症状控制"到"疾病逆转"的治疗突破。