CIITA修饰的胶质母细胞瘤疫苗诱导异源野生型肿瘤交叉保护：免疫治疗新策略

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗困境，通过CIITA（MHC-II类反式激活因子）修饰肿瘤细胞，首次证实CT-2A和GL261两种异源GBM模型存在共享肿瘤抗原，能激发交叉保护性免疫。研究揭示CIITA驱动的MHC-II表达可重塑免疫抑制微环境，为多靶点疫苗开发提供理论依据。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，传统疗法收效甚微，五年生存率不足10%。这种困境源于两大屏障：血脑屏障（BBB）阻碍药物递送，以及肿瘤特有的免疫抑制微环境。更棘手的是，GBM具有高度异质性，不同患者甚至同一肿瘤内的细胞都可能呈现截然不同的抗原特征，这使得通用型免疫疗法开发举步维艰。

意大利IRCCS Humanitas研究医院（IRCCS Humanitas Research Hospital）的Andrea Gatta团队在《Journal of Translational Medicine》发表突破性研究。他们发现通过基因工程让GBM细胞表达CIITA——这个控制MHC-II分子表达的"总开关"，能将其转化为"抗原提呈细胞"，激活CD4⁺T辅助细胞（TH）和CD8⁺细胞毒性T细胞（CTL）的双重攻击。更令人振奋的是，这种免疫应答竟能跨越不同GBM亚型，形成"一箭双雕"的保护效果。

研究采用三大关键技术：1）通过FACS分选获得稳定表达CIITA的CT-2A和GL261细胞系；2）建立双侧脑半球移植模型，先在右半球接种疫苗细胞，21天后左半球挑战野生型肿瘤；3）多参数免疫组化分析，包括CD3/CD4/CD8等淋巴细胞标记和IBA1/GFAP等神经胶质标记。

MHC-II阳性CT2A-CIITA肿瘤细胞在体内被排斥或生长延迟
实验显示，60%小鼠完全排斥CT2A-CIITA肿瘤，剩余40%的肿瘤体积缩小32%。关键发现是：肿瘤消退与MHC-II表达呈正相关，而逃逸肿瘤中50%细胞出现MHC-II丢失。免疫微环境分析揭示，排斥组存在密集的CD3⁺T细胞浸润（含CD4⁺和CD8⁺亚群）和FOXP3⁺调节性T细胞（Treg），但后者未表现出免疫抑制功能。

GL261-CIITA预疫苗接种可有效抵抗对侧半球CT-2A攻击
67%预接种小鼠完全排斥异源CT-2A肿瘤，其余个体肿瘤面积减少65倍（22.71 mm²→0.35 mm²）。双侧脑组织均呈现特征性纤维化瘢痕和淋巴细胞浸润，且CD68⁺巨噬细胞/IBA1⁺小胶质细胞在排斥部位形成"免疫警戒区"。

这项研究颠覆了三个传统认知：首先，GBM并非绝对的"冷肿瘤"，通过CIITA修饰可转化为"热肿瘤"；其次，血脑屏障不能完全阻挡免疫细胞浸润；最重要的是，不同GBM亚型存在共享抗原表位。这些发现为开发基于免疫肽组学的广谱疫苗铺平道路，研究者已着手解析GL261-CIITA和CT-2A-CIITA的MHC-II肽组，以鉴定关键肿瘤抗原。

临床转化方面，该策略具有双重优势：自体肿瘤细胞经CIITA修饰后可直接作为个体化疫苗；鉴定出的公共抗原则可开发通用型疫苗。尤其值得注意的是，研究中出现的Treg细胞未抑制抗肿瘤应答，提示CIITA可能重塑了调节性免疫环境，这为克服肿瘤免疫抑制提供了新视角。