综述：自噬在缺血性卒中后神经毒性蛋白清除中的作用：研究现状与机制认知

（编辑推荐）本综述系统阐述了自噬（autophagy）在缺血性卒中（ischemic stroke）中的双刃剑作用：通过清除神经毒性蛋白（如Aβ、tau）、调控神经炎症（NLRP3 inflammasome降解）和氧化应激（PINK1/Parkin通路）发挥神经保护效应，但过度激活会导致细胞凋亡（caspase-3）和血脑屏障（BBB）损伤。靶向调节自噬或成卒中治疗新策略。

　　

缺血性卒中概述

卒中作为全球第二大死因，其中87%为缺血性卒中，由脑动脉闭塞导致。脑血流（CBF）降至正常40%时触发缺血级联反应，核心区（CBF<10 ml/100g/min）不可逆损伤，半暗带（penumbra）存在挽救可能。病理过程分急性期（兴奋毒性、氧化应激）、亚急性期（炎症反应）和慢性期（神经退行性变）。

分子机制

兴奋毒性：缺血后ATP耗竭导致谷氨酸（glutamate）突触积聚，过度激活NMDA受体引发Ca²⁺内流和神经元死亡。
氧化应激：线粒体功能障碍和NADPH氧化酶（NOX2/4）产生过量ROS，激活凋亡通路（Bax/Bcl-2失衡、细胞色素C释放）。
神经炎症：小胶质细胞（microglia）24小时内激活，M1型释放IL-1β、TNF-α；星形胶质细胞（astrocytes）形成胶质瘢痕（glial scar）阻碍再生。
血脑屏障破坏：紧密连接蛋白（claudin-5、ZO-1）降解，基质金属蛋白酶（MMP-9）上调导致血管源性脑水肿。

自噬的双重角色

自噬通过以下途径影响卒中预后：

1. 神经毒性蛋白清除：清除Aβ、tau和TDP-43聚集体，但UPS系统失调时加剧蛋白毒性。
2. 神经炎症调控：降解NLRP3炎症小体抑制IL-1β释放，但持续激活导致慢性炎症。
3. 氧化应激平衡：PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）清除受损线粒体，但ROS过量时诱发自噬性死亡。
4. BBB修复：恢复ZO-1分布减轻渗漏，但异常自噬加速TJ蛋白降解。

治疗潜力

动物模型中，雷帕霉素（rapamycin）通过mTOR抑制增强自噬，减少梗死体积；Sevoflurane通过PTEN/AKT1通路抑制过度自噬。未来需开发时空特异性调节策略，如靶向CA1区（凋亡敏感）与CA3区（自噬代偿差异）的个体化干预。

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语如PINK1/Parkin、NLRP3等均保留原文大小写和符号体系）