综述：抗疟药物耐药性与药物发现：鉴往知来，创新未来

（编辑推荐）本综述系统梳理了青蒿素(ART)耐药性蔓延对全球疟疾防控的严峻挑战，指出自1996年以来缺乏新化学骨架药物的困境。文章深度解析氯喹(CQ)和青蒿素的作用机制及耐药突变(PfCRT/PfKelch13)，并创新性提出靶向宿主分子(HDT)、药物重定位和深海/亚马逊天然产物等多元研发策略，为突破抗疟药研发瓶颈提供前瞻视角。

　　

抗疟治疗的耐药性危机

近15年青蒿素耐药性(ART-R)的蔓延导致全球疟疾病例回升，尽管2021年首个疟疾疫苗(RTS,S/R21)获批，其36%的有效率凸显新药研发的紧迫性。当前临床使用的抗疟药多为已有化合物的衍生物，自1996年后再无全新化学骨架药物问世。

氯喹：兴衰启示录

作为使用70年的经典抗疟药，氯喹(CQ)通过抑制疟原虫消化泡(DV)内血红素(heme)聚合发挥作用。但1957年出现的PfCRT基因突变导致药物外排，使CQ在多数流行区失效。新型分子杂交化合物harmiquins通过同时靶向PfHsp90和血红素降解，对CQ敏感/耐药株均显示纳摩尔级抑制活性。

青蒿素的困境与突破

源自中药青蒿的ART通过铁催化内过氧化物桥断裂产生活性氧(ROS)，但其1小时的半衰期促使联合用药(ACTs)成为主流。Kelch13蛋白突变通过减缓寄生虫发育和增强蛋白修复系统产生耐药性。最新研究表明，三联疗法(TACTs)如青蒿琥酯-甲氟喹-哌喹可延缓耐药性蔓延。

创新药物开发策略

计算机辅助与靶向筛选

虚拟筛选发现ZINC12900664能抑制半胱氨酸蛋白酶falcipain-2/3，在动物模型中显著降低疟原虫负荷。FDA已批准药物Lurasidone通过计算机模拟显示对Pfmrk激酶的抑制潜力。

宿主导向治疗新视角

靶向宿主B细胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白的抑制剂通过诱导感染红细胞凋亡(eryptosis)发挥作用。人类GTP酶Rac1抑制剂EHop-016在不影响红细胞入侵的前提下抑制寄生虫生长。

药物重定位实践

抗生素莫西沙星和罗红霉素显示剂量依赖性抑制，抗癌药Quisinostat衍生物对肝期、血液期和耐药株均有效。抗组胺药阿司咪唑对3D7、DD2等虫株的亚微摩尔级抑制效果引人注目。

天然产物宝库探索

亚马逊蟾蜍毒素(bufadienolides)对氯喹耐药株W2的IC₅₀<5μg/mL；笼状藤黄酮(CGXs)通过破坏线粒体结构发挥作用；中国南海3658米深处分离的Marinactinospora thermotolerans菌株代谢物展现显著抑制活性。

未来发展方向

全球抗疟战略需多管齐下：开发多生命周期靶向药物(TCP1-6)、优化计算机辅助设计、挖掘极端环境天然产物。唯有突破传统研发模式，才能应对这个困扰人类3200年的古老疾病。