靶向口服肽Icotrokinra选择性阻断IL-23R信号通路的转化药代动力学研究及其临床意义

针对慢性炎症疾病口服疗法疗效不足的临床困境，Johnson & Johnson团队开展了一项关于新型口服肽Icotrokinra（IL-23R选择性抑制剂）的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）及DDI（药物相互作用）研究。结果显示该药物具有高稳定性（血浆t1/2>6小时）、剂量线性PK特性（25-1000 mg范围内）及优异的组织分布（皮肤/关节浓度达血浆45-156%），为银屑病等疾病提供了首个无需吸收增强剂的口服靶向肽治疗方案。

　　

慢性炎症疾病领域长期面临一个治疗困境：虽然IL-23/Th17通路已被证实是银屑病、关节炎等疾病的关键靶点，但现有生物制剂需注射给药，而口服小分子药物又存在疗效不足和安全风险。更棘手的是，肽类药物虽具有高靶向性，却因胃酸降解和肠道渗透性差等问题难以实现口服给药。这一矛盾促使科学界寻求既能保留肽类精准靶向优势、又可口服给药的新型治疗方案。

Johnson & Johnson的研究团队突破性地开发了Icotrokinra（曾用名JNJ-77242113），这是一种通过大环化修饰的13氨基酸肽，能特异性结合IL-23受体阻断下游STAT3磷酸化。研究人员在《Dermatology and Therapy》发表的研究中，系统评估了该药物的转化药代动力学特征。通过跨物种实验（大鼠/猴/人）结合临床I期数据，证实其在不使用吸收增强剂情况下实现0.1-0.3%口服生物利用度，且血浆浓度持续超过抑制IL-23诱导IFNγ产生的IC₅₀值。尤为关键的是，相比注射用抗IL-23单抗risankizumab，Icotrokinra在皮肤和关节中的分布浓度提升3-5倍，为口服给药治疗组织炎症提供了直接证据。

研究采用多维度技术方法：①双向渗透性实验（LLC-PK1-MDR1细胞模型）评估肠道吸收；②放射性标记（[¹⁴C]-icotrokinra）示踪技术分析大鼠/猴的排泄途径；③UHPLC-MS/MS检测临床样本药物浓度；④离体组织分布比较（猴皮肤/关节/肠道vs单抗）；⑤CYP450酶和转运体抑制实验评估DDI风险。

主要研究结果

1. 稳定性特征：在胃肠液、肝细胞和血浆中表现卓越稳定性（24小时残留率>75%），且不受P-gp外排泵影响（ER<2）。
2. 分布特性：猴体内IV给药后，皮肤和关节组织浓度达血浆水平的45-156%，显著高于risankizumab的4-27%（
   
   ）。
3. 临床PK数据：健康受试者中呈现剂量线性（25-1000 mg），平均t_1/2约12小时，粪便排泄为主（1000mg剂量回收80.7%原药）。
4. 安全性：I期试验未报告SAE，且无CYP450或转运体介导的DDI风险。

结论与意义
该研究首次证实靶向口服肽可通过理性设计克服传统肽类缺陷：①大环化结构抵抗蛋白酶降解；②低蛋白结合率（人血浆49.7%）促进组织渗透；③独特的PK/PD特性实现每周一次给药。FRONTIER系列临床研究已验证其疗效（79%患者达PASI 75），本研究则从ADME角度阐明了作用基础。相较于年治疗费数万美元的生物制剂，Icotrokinra有望以口服剂型降低医疗负担，其技术路径也为口服大分子药物开发提供了新范式。目前ICONIC III期项目正在推进，或将重塑中重度银屑病的治疗格局。