β-石竹烯抑制HSV-1病毒入侵的分子机制及其与阿昔洛韦的协同抗病毒作用

本研究针对HSV-1耐药性日益严峻的临床挑战，揭示了天然化合物β-石竹烯（BCP）通过靶向病毒糖蛋白B（gB）抑制HSV-1入侵的新机制。研究人员结合分子对接、分子动力学模拟和表面等离子共振（SPR）技术，证实BCP与gB的强效结合（KD=4.26×10-6 M）可干扰病毒膜融合过程，其选择性指数（SI=35.86）显著优于常规单萜类化合物。更值得注意的是，BCP与阿昔洛韦联用可缩小病毒空斑直径达67%（20 μg/mL时），为开发抗耐药HSV-1的联合疗法提供了新思路。

　　

疱疹病毒的全球威胁与治疗困境
单纯疱疹病毒1型（HSV-1）作为全球约37亿人携带的病原体，不仅导致口唇疱疹等常见病症，更可能引发脑炎等致命并发症。随着阿昔洛韦（ACV）等核苷类似物的长期使用，耐药毒株检出率已突破6.4%，而现有抗病毒药物靶点单一、易诱发耐药突变的问题始终未能解决。这一背景下，戈勒斯坦医科大学（Golestan University of Medical Sciences）的研究团队将目光投向植物精油成分β-石竹烯（β-caryophyllene, BCP）——一种在香蜂草精油中含量达17.31%的双环倍半萜，其广谱抗病毒特性虽早有报道，但具体作用机制仍属未知。

多学科交叉的研究策略
为系统解析BCP的抗HSV-1机制，研究人员整合了计算生物学与实验验证体系：通过AutoDock Vina进行盲对接筛选关键靶点，采用GROMACS 2021完成40 ns分子动力学模拟，结合表面等离子共振（SPR）测定结合动力学参数；实验层面则通过空斑减少试验（PRA）评估不同干预阶段（预处理/共处理/后处理）的抗病毒效果，并创新性使用Mem-PER Plus试剂盒从HSV-1病毒颗粒中提取天然构象的gB蛋白用于SPR分析。

关键发现与机制突破
分子对接揭示特异性结合
BCP对HSV-1三种糖蛋白的结合能排序为gB（-7.07 kcal/mol）>gD（-4.57 kcal/mol）>gC（-3.77 kcal/mol），其中与gB的PHE186形成π-烷基相互作用，VAL170等残基参与范德华力网络（相互作用距离2.5-3.0 ?）。

分子动力学模拟证实构象稳定
在40 ns模拟中，gB蛋白整体RMSD稳定在0.3 nm左右，但BCP结合使结构域II（DII，残基490-495）的波动幅度降低0.3 nm²。该区域作为膜融合关键柔性元件，其运动受限可能直接阻碍病毒包膜与宿主膜的融合。

实验验证抗病毒效能
空斑试验显示BCP在预处理阶段最具活性（IC₅₀=5.66 μg/mL），对ACV敏感株和耐药株的SI分别为35.86和13.4。当与3 μg/mL ACV联用时，病毒空斑直径从0.44 mm（单用ACV）缩减至0.09 mm（p<0.0001）。

临床转化潜力与局限
该研究首次通过SPR证实BCP与HSV-1 gB的纳摩尔级结合（K_D=4.26 μM），其"快速结合-慢解离"动力学特征（k_a=5.14×10³ M^-1s^-1，k_d=2.19×10^-2 s^-1）提示可能适合开发为预防性外用制剂。但需注意：①BCP未能完全清除病毒空斑，暗示HSV-1存在替代入侵途径；②ACV耐药株中未观察到显著协同效应，可能与TK基因突变导致的药物活化障碍有关。这些发现为开发针对病毒入侵阶段的新型联合疗法提供了理论依据，相关成果发表于《BMC Complementary Medicine and Therapies》。