深度学习基因组分析中人口结构影响的实证研究：预防捷径学习的关键路径

为解决深度学习模型中忽略人口结构可能导致捷径学习（shortcut learning）和偏见放大的问题，本研究通过模拟和真实SNP数据集，利用卷积神经网络（CNN）和可解释AI（XAI）技术，系统评估人口结构对模型性能及特征选择的影响。结果表明，人口结构虽不显著降低分类准确率，但可解释AI揭示SNP特征重要性存在显著差异。该发现强调在模型设计中需整合人口结构校正，以提升生物标志物识别的可靠性及跨群体泛化能力，推动精准医疗的公平发展。

　　

随着人工智能在医疗领域的飞速渗透，深度学习（Deep Learning）正成为基因组数据分析的利器。然而，一个被长期忽视的“暗礁”悄然浮现：在传统基因组关联研究（GWAS）中，人口结构（population structure，指人群间遗传相关性差异）被视为关键混淆因素需严格校正；但在新兴深度学习模型中，这一步骤常被省略。这种疏忽可能导致模型依赖人口特征而非真实生物机制进行决策——这种现象称为“捷径学习”（shortcut learning），其后果是灾难性的：例如，囊性纤维化诊断模型若过度依赖欧洲裔特征，可能对拉丁美洲患者失效，加剧健康不平等。更令人忧心的是，当前文献鲜少探讨深度学习模型是否同样受人口结构干扰，以及如何有效缓解这种偏见。

针对这一空白，University of Calgary（卡尔加里大学）的研究团队在《Journal of Biomedical Informatics》发表开创性研究。他们通过开发定制化卷积神经网络（CNN），结合模拟与真实世界SNP数据集，首次系统量化人口结构在深度学习基因组分析中的影响。核心发现颠覆直觉：人口结构虽未显著降低模型分类准确率，但可解释AI技术揭示模型注意力机制存在根本性偏移——未校正模型易捕捉与人口相关的SNP，而非疾病真实生物标志物。这一成果不仅为深度学习模型设计提供纠偏指南，更强调了跨群体可泛化性在精准医疗中的核心地位。

研究采用三大关键技术方法：

1. 数据建模：使用R语言工具bnpsd和simTrait生成含已知人口结构的模拟SNP数据集（10,000个SNP，4,000个样本，F_st=0.3），并整合真实世界ABCD研究（青少年脑认知发展队列）的SNP数据（染色体4，24,252个SNP），聚焦ADHD（注意力缺陷多动障碍）分类任务，确保队列涵盖多元族裔群体。
2. 模型架构：设计一维CNN（含卷积层、池化层及全连接层），对比三种处理策略：原始输入（CNN-raw）、输入空间回归校正（CNN-prior），及特征空间潜在层回归（CNN-latent），同时以随机森林（Random Forest）为基线模型验证普适性。
3. 可解释性分析：基于梯度计算（gradient-based）方法量化SNP特征重要性，结合基因注释工具snpXplorer评估模型识别真实疾病相关基因的能力，并分层分析不同人口亚组的预测性能差异。

研究结果

3.1. 随机森林模型

• 模拟数据：RF-raw与RF-prior的测试集准确率分别为60%和63%，特征重要性热图显示校正后模型显著减少特定SNP位置的异常峰值，表明人口结构扭曲特征选择。
• ABCD数据：ADHD分类任务中，RF-raw准确率59%低于RF-prior的61%，且未校正模型在SNP位置23500处出现虚假重要性峰，校正后消失，证实传统机器学习同样受人口结构干扰。

3.2. 深度学习模型
3.2.1. 模拟数据

• CNN-raw、CNN-prior和CNN-latent的准确率分别为70%、69%和63%。梯度散点图揭示关键差异：CNN-raw在变异位置2000前出现高梯度值“尖峰”（人口结构相关信号），而校正模型在该区域重要性骤降；相反，CNN-prior在位置1000附近发现新重要性峰（可能与真实生物机制相关