综述：血清神经调节蛋白4（NRG-4）水平对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）影响的系统评价与荟萃分析

这篇综述通过荟萃分析揭示神经调节蛋白4（NRG-4）作为新型脂肪因子，其血清水平与NAFLD风险呈显著负相关（OR=0.72，95% CI: 0.67-0.77），提示NRG-4可能通过抑制肝脏脂质生成（如下调SREBP-1c）和促进自噬（激活AMPK/mTOR通路）发挥保护作用，为NAFLD的早期诊断和靶向治疗提供了潜在生物标志物。

　　

引言

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疾病谱，全球患病率高达30.2%，其发病机制涉及胰岛素抵抗（IR）、脂质代谢紊乱和慢性炎症。近年来，脂肪组织分泌的神经调节蛋白4（NRG-4）因其在代谢调控中的关键作用备受关注。作为表皮生长因子（EGF）家族成员，NRG-4通过结合ErbB4受体调控肝脏脂质合成基因（如SREBF1、FASN）的表达，并激活AMPK/mTOR通路促进自噬，成为NAFLD防治的潜在靶点。

研究方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索了截至2024年3月的四大数据库（Web of Science、EMBASE、PubMed、Scopus），纳入5项病例对照研究（323例NAFLD患者 vs 308例对照）。采用随机效应模型（REM）计算合并比值比（OR），并通过JBI量表评估研究质量。值得注意的是，NRG-4检测均采用ELISA法，但各研究间存在显著异质性（I²=98.5%），可能源于检测方法差异（如Gado等报道40.55 ng/mL vs Wang等3.39 ng/mL的临界值差异）。

核心发现

1. 保护性关联：汇总分析显示，NRG-4高水平组NAFLD风险降低28%（OR=0.72，95% CI: 0.67-0.77），尤其在NRG-4>4 ng/mL亚组中保护效应更显著（OR=0.80 vs <4 ng/mL组的0.13）。
2. 代谢调控：NRG-4与腰围（β=0.076）、甘油三酯（TG）（β=0.0426）呈正相关，而与高密度脂蛋白（HDL）（β=-0.221）和丙氨酸转氨酶（ALT）（β=-0.124）负相关，提示其通过改善脂质代谢和减轻肝损伤发挥作用。
3. 分子机制：动物实验证实，NRG-4过表达可抑制LXR/SREBP-1c通路减少肝脏脂质沉积，并通过STAT5/JNK1/2信号减轻炎症和肝细胞凋亡。

临床意义与展望

当前证据支持NRG-4作为NAFLD的无创生物标志物，但其临床应用仍面临挑战：

• 标准化难题：各研究临界值差异大（0.68-40.55 ng/mL），需建立统一检测标准。
• 人群局限性：84%研究来自亚洲，欧洲数据仅占16%，结论外推需谨慎。
  未来研究应聚焦纵向队列设计，探索NRG-4与NAFLD进展（如纤维化阶段）的剂量反应关系，并开发靶向NRG-4/ErbB4通路的特异性疗法。