AlphaFold3预测GPCR小分子结合精度的实验评估：从全局结构到变构调控的局限性分析

为解决AlphaFold3在预测G蛋白偶联受体(GPCRs)与小分子复合物结构时的准确性争议，研究人员系统评估了74组预测与实验结构的差异。研究发现，该工具虽能准确模拟受体整体构象和正构结合位点，但对配体（尤其是变构调节剂）的定位存在显著偏差，提示当前算法仍需结合实验数据优化。这项研究为AI辅助药物设计提供了关键质量基准。

　　

作为药物研发的核心靶点，G蛋白偶联受体(GPCRs)通过复杂机制与小分子相互作用。尽管AlphaFold3能精准复现受体的整体折叠和正构结合口袋(orthosteric pocket)，但最新实验对比揭示：在74组预测结构中，配体空间定位犹如"分子级俄罗斯轮盘"——变构调节剂(allosteric modulators)的预测位置与真实结构偏差尤为显著。这种"全局准确而局部失真"的现象表明，AI预测尚无法替代冷冻电镜等实验手段，尤其在涉及多构象平衡的复杂相互作用时。研究团队强调，当前算法需深度融合量子力学计算与实验数据，才能突破"最后一埃"的精度瓶颈，真正赋能基于结构的药物发现(SBDD)。