氧化应激与炎症：肾结石形成的关键机制及防治新靶点

语 肾结石作为高复发率泌尿疾病，其核心成因草酸钙（CaOx）晶体沉积与氧化应激（OS）、炎症的关联机制尚未阐明。本专题汇集15项前沿研究，通过跨物种模型（小鼠/树鼩）、临床队列（NHANES）及细胞实验，揭示：①超饱和尿液中CaOx/CaP晶体通过激活NADPH氧化酶和NLRP3炎症小体触发线粒体损伤与ROS爆发；②M1巨噬细胞极化促进Randall斑块（RP）形成；③靶向干预（如香兰素、罗沙司他）通过抑制NLRP3或激活Nrf2/HO-1通路显著降低晶体沉积。这些发现为开发抗氧化-抗炎疗法提供全新策略，推动肾结石防治范式转变。

　　

肾结石研究的突破：揭开氧化应激与炎症的致病网络

全球约每11人中就有1人深受肾结石困扰，其中80%由草酸钙（CaOx）与磷酸钙（CaP）混合晶体构成。这类结石的高复发率、引发的肾功能损伤及心血管疾病风险，使其成为重大公共卫生负担。传统研究聚焦晶体超饱和的物理化学机制，但近年发现氧化应激（OS）和慢性炎症才是驱动结石形成的关键"幕后推手"。然而，二者如何精准调控晶体沉积、是否可作为治疗靶点，仍是悬而未决的核心难题。

为此，国际权威期刊《Urolithiasis》推出专题文集，由美国佛罗里达大学（University of Florida）的Saeed R. Khan教授领衔，汇集全球15项创新研究。团队通过多维度技术手段揭示：线粒体功能障碍触发的活性氧（ROS）风暴与NLRP3炎症小体介导的免疫应答，共同构成肾结石形成的"双引擎"；而靶向干预这些通路可显著抑制结石进展。这一发现为开发非手术疗法奠定理论基础。

关键技术方法

研究综合运用四大核心策略：

1. 跨物种模型：建立乙二醇诱导的高草酸尿大鼠/小鼠模型模拟人结石形成，并创新采用树鼩（Tupaia belangeri）进行基因组分析；
2. 临床队列验证：利用美国国家健康营养调查（NHANES）数据库（24,833人）分析全身炎症指数（SIRI）与结石关联；
3. 多组学整合：对正常尿液、结石患者尿液及结石基质进行蛋白质组学网络分析；
4. 分子干预实验：通过基因敲除（如NLRP3^-/-）、抑制剂（线粒体ROS清除剂、罗沙司他）及天然化合物（香兰素）验证靶点疗效。

核心研究发现

1. 晶体沉积的始动机制：从超饱和到炎症激活

动物模型证实，肾小管液中CaOx/CaP的超饱和直接诱发晶体沉积，阻塞集合管形成Randall栓（Randall's plugs），或黏附于乳头表面形成Randall斑块（RP）（图1）。关键突破在于发现：

"草酸盐和CaOx晶体是炎症'点火器'"（Khan et al.）
高草酸环境激活肾上皮细胞NADPH氧化酶，爆发性产生ROS，导致线粒体DNA（mtDNA）损伤和内质网应激。临床数据同步显示，结石患者外周血mtDNA拷贝数显著降低，印证系统性OS状态。

2. 巨噬细胞极化：结石生长的"帮凶"

CaOx晶体可诱导单核细胞分化为促炎的M1型巨噬细胞，通过分泌IL-1β等细胞因子放大炎症（Dominguez-Gutierrez et al.）。基因表达谱分析揭示：

"M1相关基因（如CD86）促进结石形成，而M2型基因（如CD206）则起抑制作用"（Taguchi et al.）
在RP区域，M1巨噬细胞浸润与骨桥蛋白（OPN）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）高表达显著相关，证实局部炎症直接参与结石锚定。

3. 干预新策略：阻断OS-炎症轴

3.1 靶向线粒体功能

Xu团队发现：

• 线粒体ROS清除剂可降低肾小管损伤标志物（如KIM-1）表达，减少晶体沉积39%；
• 抗衰老蛋白Klotho通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路，逆转草酸盐诱导的线粒体自噬障碍。

3.2 抑制炎症小体

NLRP3基因敲除小鼠在草酸负荷下：

"肾纤维化面积减少68%，晶体黏附率下降52%"（Xu et al.）
分子机制上，NLRP3缺失抑制caspase-1活化，阻断IL-1β成熟释放，从而减轻炎性损伤。

3.3 天然化合物应用

• 香兰素（来自香草豆）：剂量依赖性降低尿草酸（↓41%）、钙排泄（↓33%），分子对接显示其结合钙调蛋白C5P区域阻断晶体聚集（Khan et al.）；
• 罗沙司他（HIF-PH抑制剂）：通过稳定缺氧诱导因子（HIF），减少肾小管细胞与CaOx晶体黏附（↓60%）（Kawase et al.）。

结论与展望：改写肾结石防治范式

本专题突破性证实：氧化应激与炎症并非结石形成的'后果'，而是启动晶体沉积、促进RP发展的核心驱动力。这一认知转变带来三大临床意义：

1. 诊断革新：全身炎症指数（SIRI）、mtDNA拷贝数可作为结石复发风险评估新指标；
2. 治疗新靶点：NLRP3抑制剂、线粒体抗氧化剂（如MitoQ）、Klotho激活剂等有望成为抗结石药物；
3. 预防策略：含抗氧化成分的植物药（如姜黄素、表没食子儿茶素）在动物模型中显示明确抑石效果。

未来研究需深入解析巨噬细胞表型转换的时空调控机制，并通过随机对照试验验证靶向疗法在人群中的疗效。正如Khan教授所强调："从单纯关注晶体溶解转向调控微环境炎症，将是战胜肾结石复发的关键一步。"