靶向FOSL1/RELA转录调控轴：抑制胰腺癌转移的新策略

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)的高转移特性，揭示了TNFα/NF-κB与EGF/MAPK信号通路通过FOSL1和RELA转录因子的协同作用驱动肿瘤迁移的分子机制。研究人员采用单细胞测序、ChIP-seq和体内外模型，发现GR激动剂可抑制RNA聚合酶II招募，为临床化疗中糖皮质激素的辅助应用提供理论依据。该成果为PDAC转移防治提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其五年生存率不足10%，主要归因于早期转移和治疗抵抗。这种高度恶性的肿瘤具有独特的肿瘤微环境(TME)，其中KRAS突变与炎症信号通路的交互作用被认为是驱动转移的关键。然而，这两种信号通路如何通过表观遗传调控协同促进PDAC转移的机制尚不清楚，这正是德国罗伯特·博世肿瘤中心(Robert Bosch Center for Tumor Diseases)的Steven A. Johnsen团队开展本研究的出发点。

研究人员首先通过分析6个PDAC患者单细胞RNA测序数据集，发现高表达TNFα的巨噬细胞与肿瘤细胞中NF-κB靶基因CXCL1和TNFAIP3的表达显著相关。这种细胞间对话促使PDAC细胞获得迁移表型，表现为EMT相关基因的上调。体外实验证实，THP-1巨噬细胞与PDAC细胞共培养可显著增强后者迁移能力。

为阐明机制，研究团队采用RNA-seq和ChIP-seq技术，发现EGF和TNFα协同处理可特异性激活与细胞迁移相关的基因簇。关键发现是AP-1家族成员FOSL1与NF-κB的RELA亚基在基因组特定区域形成复合物，共同调控IL1B等促转移基因的表达。通过构建FOSL1磷酸化模拟突变体(S252D/S265D)和RELA磷酸化模拟突变体(S536D)，证实二者协同作用可显著增强PDAC细胞迁移。

研究最突出的转化医学价值在于发现糖皮质激素受体(GR)激动剂可破坏FOSL1/RELA复合物的形成。非甾体GR混合激动剂BI 653048通过选择性干扰FOSL1/RELA结合的增强子，显著抑制PDAC细胞迁移。在L3.6pl细胞原位移植模型中，BI 653048治疗使小鼠肝转移发生率从80%降至20%。

本研究主要采用以下关键技术：1)整合分析6个PDAC患者单细胞RNA-seq数据集；2)体外迁移实验包括Transwell和单细胞追踪；3)ChIP-seq分析FOSL1和RELA的基因组结合特征；4)构建FOSL1和RELA磷酸化模拟突变体；5)裸鼠原位移植模型评估抗转移效果。

研究结果部分的重要发现包括：
TNFα表达巨噬细胞促进PDAC迁移表型
单细胞分析显示，巨噬细胞富集样本中肿瘤细胞高表达NF-κB靶基因，且与基底样亚型相关。共培养实验证实巨噬细胞通过TNFα分泌增强PDAC细胞迁移。

EGF和TNFα协同刺激PDAC细胞迁移
RNA-seq揭示两通路激活特异性上调迁移相关基因。MEK抑制剂Trametinib和NF-κB抑制剂BAY-117082均可阻断这种协同效应。

FOSL1和RELA是关键转录因子
ChIP-seq发现二者共同结合于IL1B等基因增强子区。siRNA敲低任一转录因子均显著抑制迁移，而磷酸化模拟突变体则增强迁移能力。

GR激动剂抑制转录激活
Dexamethasone和BI 653048通过减少RNA聚合酶II在靶基因启动子区的募集，抑制FOSL1/RELA介导的转录激活。

这项研究首次阐明炎症和致癌信号通过FOSL1/RELA复合物表观遗传调控PDAC转移的机制，为临床常用糖皮质激素的辅助应用提供了分子依据。特别值得注意的是，非甾体GR激动剂BI 653048因其偏向性抑制NF-κB的特性，可能成为预防PDAC转移的理想候选药物。该发现不仅深化了对PDAC转移机制的理解，也为开发靶向转录调控的组合疗法开辟了新途径。