Duchenne肌营养不良症小鼠模型中炎症消退失败导致幼年心脏损伤的机制与治疗探索

本研究针对Duchenne肌营养不良症(DMD)患者幼年心脏病变机制不明的问题，通过建立DBA/2J背景的D2-mdx小鼠模型，首次揭示其幼年心脏损伤与炎症消退障碍直接相关。研究人员发现该模型存在FPR2/AnxA1信号通路失调，采用合成FPR2激动剂BMS-986235成功清除慢性炎症并阻止心肌纤维化，为DMD儿童心脏病变提供了新型促消退治疗策略，发表于《Cell Death and Disease》。

在Duchenne肌营养不良症(DMD)这场与时间的赛跑中，心脏衰竭是夺走患儿生命的终极杀手。令人困惑的是，虽然患者幼年即出现心脏病变，但常用的B10-mdx小鼠模型直到成年晚期才显现心脏异常，这种"时空错位"长期阻碍着儿童心脏保护疗法的研发。更棘手的是，临床常用的糖皮质激素虽能抑制炎症，却伴随严重副作用，且对心脏的保护效果参差不齐。这些悬而未决的问题，促使Children's National Research Institute的研究团队将目光投向了一个关键科学谜题：是否存在某种分子开关，能精准调控炎症消退而不影响正常修复？

研究人员通过构建DBA/2J遗传背景的D2-mdx小鼠模型，结合RNA测序、免疫荧光染色和药物干预实验，系统揭示了幼年心脏损伤的分子机制。研究首先通过组织病理学确认了该模型在6周龄即出现心室壁纤维钙化损伤，随后采用转录组学发现炎症反应和细胞外基质(ECM)重构通路异常激活，最后使用FPR2特异性激动剂BMS-986235进行功能验证。

D2-mdx模型展现幼年心脏损伤特征
通过比较组织学分析，研究发现6周龄D2-mdx小鼠心脏出现高达20%的横截面积损伤，伴随明显的间质纤维化和钙化沉积，而传统B10-mdx模型则保持正常。这种损伤具有区域异质性，主要累及心室外膜区域，提示机械应力可能是初始诱因。

炎症消退障碍驱动病理进程
转录组分析揭示5344个差异表达基因，其中免疫反应相关基因簇显著富集。关键发现包括：促炎趋化因子CCL3/8表达升高45倍，巨噬细胞标志物GAL-3⁺细胞在损伤区特异性聚集，而促消退介质AnxA1虽表达正常但其受体FPR2信号未能有效激活。这种"高炎症-低消退"的失衡状态，与临床DMD患者病理特征高度吻合。

ECM重构加剧心肌退化
共聚焦显微镜显示，损伤区域COL1A1⁺纤维网络异常沉积，伴随MMP12/TIMP1蛋白酶系统失调。分子检测发现纤维化标志物SPP1(骨桥蛋白)表达激增200倍，证实巨噬细胞-肌成纤维细胞轴通过TGFβ信号驱动不可逆ECM重塑。

FPR2激动剂展现治疗潜力
在机制研究基础上，团队对2.5周龄小鼠进行为期3周的BMS-986235干预。该药物通过选择性激活FPR2，使巨噬细胞向促修复M2型转化，显著降低TREM2和GAL-3表达水平，最终使心脏纤维化面积减少80%。这种"疏导而非堵塞"的治疗策略，避免了传统激素疗法的免疫抑制副作用。

这项研究首次建立了DMD幼年心脏病变的动物模型，揭示了炎症消退失败是心肌纤维化的关键驱动力。更重要的是，提出的促消退治疗策略突破现有抗炎疗法的局限，为临床转化提供新方向。未来研究需验证长期疗效，并探索与其他靶向治疗的协同效应。该成果不仅适用于DMD，对其它炎症相关心肌病如心肌梗死后重构也具有重要参考价值。