靶向FOXA1/BMI1轴逆转鼻咽癌化疗耐药及抑制肿瘤进展的分子机制研究

本研究针对鼻咽癌(NPC)化疗耐药这一临床难题，揭示了FOXA1/BMI1信号轴的关键调控作用。研究人员通过多组学分析发现FOXA1通过直接抑制BMI1转录克服顺铂耐药，体内外实验证实靶向该轴可显著抑制肿瘤转移并恢复化疗敏感性，为NPC精准治疗提供了新靶点。

　　

鼻咽癌(NPC)作为头颈部高发恶性肿瘤，其独特的流行病学特征表现为东亚和东南亚地区显著高发。尽管调强放疗(IMRT)和以顺铂为基础的同步放化疗(CCRT)方案显著改善了局部控制率，但肿瘤的侵袭转移特性和化疗耐药仍是导致治疗失败的主要原因。临床数据显示，约60%患者确诊时已属晚期，而获得性耐药使得30%-50%的病例面临复发风险。这种严峻现状迫切要求阐明耐药分子机制并开发新型靶向策略。

桂林医学院第二附属医院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的重要研究，首次系统揭示了转录因子FOXA1通过表观遗传调控BMI1表达影响NPC恶性进展的分子机制。研究采用175例NPC临床样本队列结合多种体内外模型，运用免疫组化(IHC)、染色质免疫共沉淀(ChIP)、双荧光素酶报告基因等关键技术，发现FOXA1/BMI1轴的失衡是驱动NPC转移和耐药的核心环节。

FOXA1在NPC中呈现特征性低表达
通过对61例正常鼻咽上皮和175例NPC组织的系统分析，发现58.3%的癌组织存在FOXA1蛋白显著缺失，且低表达与晚期TNM分期、未分化型(UDC)病理亚型显著相关。体外实验证实FOXA1敲除使CNE1/CNE2细胞增殖速率提升2.1-2.8倍，Transwell实验显示侵袭能力增强3.2倍。

FOXA1缺陷诱导顺铂耐药
药物敏感性检测显示FOXA1沉默使顺铂IC₅₀值升高3.5倍，流式细胞术证实其削弱了药物诱导的G₂/M期阻滞(27.3% vs 12.1%)和凋亡率(38.6% vs 15.2%)。Western blot揭示耐药相关蛋白MDR1和MRP1表达上调2.4-3.1倍。

FOXA1/BMI1的转录调控机制
JASPAR数据库预测结合ChIP-PCR验证，首次发现FOXA1直接结合BMI1启动子区(-1487至-1278bp)。双荧光素酶报告实验显示FOXA1过表达使BMI1启动子活性降低68%，伴随组蛋白标记H2AK119ub1水平下降，证实PRC1复合体功能受抑。

BMI1敲除逆转恶性表型
在FOXA1缺陷背景下，shBMI1处理使移植瘤体积缩小62%，CCK-8检测显示顺铂敏感性恢复至对照组的82%。关键机制在于BMI1下调使H2AK119ub1修饰减少41%，同时逆转EMT进程。

这项研究创新性揭示了FOXA1作为NPC新型抑癌基因的功能，其通过表观遗传调控BMI1-PRC1信号轴影响肿瘤干细胞特性。临床意义在于：①建立FOXA1表达水平与化疗响应的预测模型；②提出靶向BMI1去泛素化酶或FOXA1激动剂的联合治疗策略；③为克服PcG蛋白介导的表观遗传耐药提供理论依据。研究团队正在开发基于该通路的纳米靶向递药系统，有望成为晚期NPC个体化治疗的新选择。