综述：基质金属蛋白酶家族在葡萄膜黑色素瘤中的研究进展

这篇综述系统探讨了基质金属蛋白酶（MMPs）家族在葡萄膜黑色素瘤（UM）中的多重作用：通过降解细胞外基质（ECM）、促进上皮间质转化（EMT）及重塑肿瘤微环境（TME）驱动肿瘤侵袭转移；重点揭示MMP-2、MMP-9、MMP-14等关键成员在UM血管生成、肝转移及免疫调控中的机制；结合临床与生物信息学数据，论证MMPs作为预后生物标志物（如MMP-1/2/9/16高表达关联生存期缩短）和靶向治疗新策略的潜力，为亚洲人群研究提供方向指引。

　　

引言

基质金属蛋白酶（MMPs）是一类锌依赖性内肽酶超家族，主导细胞外基质（ECM）降解与重塑。目前已发现包括胶原酶（MMP-1/8/13）、明胶酶（MMP-2/9）、基质溶解素（MMP-3/10/11）等在内的28个成员。除参与正常生理过程外，MMPs在肿瘤发生发展中发挥核心作用：促进EMT、血管生成及黏附分子表达。作为成人最常见眼内恶性肿瘤，葡萄膜黑色素瘤（UM）具有高转移性和致死性，约50%患者发生肝转移。MMPs通过降解ECM、重塑TME推动UM进展，其表达谱与肿瘤特征、免疫表型及内源性抑制剂TIMPs的关联，使其成为潜在诊断标志物和治疗靶点。

MMPs在肿瘤微环境中的作用机制

ECM降解与肿瘤转移
MMPs通过水解胶原、层粘连蛋白等ECM成分，破坏基底膜完整性，促进UM细胞侵袭。在转移级联反应中，MMP-1/3/7/9/10/11/13/26/28及膜型MMP-14/16参与肿瘤细胞穿透血管屏障、远处定植等关键步骤。例如，UM中核心ECM稳定蛋白Decorin表达下调而MMP-9升高，直接加速肿瘤侵袭。

EMT进程调控
EMT表现为上皮标志物（如E-钙黏蛋白）丢失和间质标志物（如波形蛋白）获得，赋予细胞迁移能力。UM组织中波形蛋白水平达正常脉络膜的2.4倍，侵袭性UM细胞高表达EMT转录因子Twist/ZEB1。MMP-1/2/3/7/9/14/19/28通过PI3K/Akt/c-myc、缺氧诱导因子-1α等通路调控EMT：MMP-14降解E-钙黏蛋白和基底膜，并与MMP-2协同调节胶原动态平衡。TGF-β可上调UM细胞MMP-2表达，增强其与肝内皮细胞黏附，促进肝转移。

肿瘤血管生成
MMP-1/2/3/8/9/10/11/13/14通过释放血管内皮生长因子（VEGF）和信号素，激活内皮细胞侵袭。MMP-14尤为关键：其血红素结合域与VEGFR-2/Src形成复合物，触发AKT-mTOR通路增强VEGF-A表达；同时抑制淋巴管生成因子VEGF-C。在UM中，MMP-2高表达于瘤内血管，MMP-9与血管环状结构形成显著相关。

UM中MMPs的表达谱与临床意义

胶原酶与明胶酶的临床关联

• MMP-1：在AJCC分期IV期表达显著高于III期，与上皮样细胞型UM强相关，高表达者生存期缩短（P<0.001）。
• MMP-2/9：96% UM样本表达MMP-2，其水平与巩膜侵犯（P<0.05）、高微血管密度及转移相关；MMP-9在77% UM中中高强度表达，以上皮样细胞型为主（71.4%），肝转移风险增加2倍。
• MMP-14：82% UM中强阳性，膜定位形式通过PI3Kδ启动子结合调控炎症基因，其表达与血管新生尖端富集相关。

其他MMPs的预后价值

• MMP-7：阳性率仅20%，与较小肿瘤尺寸相关（P<0.05）。
• MMP-16：43%突变率，IV期表达显著升高，与总生存期缩短及转移直接关联（P<0.01）。
• TIMP调控失衡：TIMP-3在UM中表达降低且与3号染色体缺失相关，TIMP-1/2阳性患者生存率提升30%以上。

靶向MMPs的治疗前景

早期广谱MMP抑制剂因骨骼肌毒性等副作用未能成功，新一代选择性抑制剂（如靶向MMP-14/2/9）展现出潜力。联合策略成为重点：

1. 免疫调节：靶向MMP-12-TRIPP/ARPLRRN3免疫表型可改善生存预测；
2. 抗血管生成：抑制MMP-14/VEGFR-2互作阻断血管生成通路；
3. 耐药逆转：MMP-9介导的ECM重塑可削弱化疗响应，其抑制剂或增强疗效。

结论

MMPs通过多维机制驱动UM进展，其中MMP-14/2/9在肝转移、免疫逃逸中的核心作用使其成为优先干预靶点。当前研究受限于样本量及西方人群偏向，亟需亚洲队列验证。整合单细胞转录组与多组学分析，将深化MMPs在UM异质性微环境中的动态调控网络解析，为个体化治疗提供新范式。