重组人尿胰蛋白酶抑制剂通过改善脾脏树突状细胞免疫功能缓解急性肺损伤的机制研究

本研究针对急性肺损伤(ALI)高死亡率难题，探索重组人尿胰蛋白酶抑制剂(rhUTI)通过调控脾脏树突状细胞(DCs)的免疫功能和内质网应激(ERS)凋亡通路发挥治疗作用的机制。研究人员发现rhUTI能显著上调DCs表面共刺激分子(CD80/CD86)和MHC-II表达，抑制ERS相关凋亡蛋白(GRP78/XBP-1/CHOP)，提高小鼠生存率达44.4%，为ALI免疫治疗提供新靶点。

　　

急性肺损伤(ALI)作为急诊科常见的危重症，死亡率居高不下，其发病机制与免疫紊乱密切相关。传统治疗手段局限，而源自尿液的尿胰蛋白酶抑制剂(UTI)虽在亚洲国家用于临床，却存在病原体污染风险。天津医科大学总医院急诊医学科与天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所的Tong Wang等研究人员在《European Journal of Medical Research》发表研究，首次证实基因工程制备的高纯度rhUTI可通过改善脾脏树突状细胞功能治疗ALI。

研究采用LPS诱导的ALI小鼠模型，通过流式细胞术检测DCs表型(CD11c⁺)、ELISA分析细胞因子(IL-12/TNF-α)、Western blotting测定ERS标志物(GRP78/PERK)，发现rhUTI治疗组小鼠7天存活率提升至44.4%（LPS组仅22.2%），肺湿/干重比显著降低。关键实验技术包括：1) LPS气管滴注建立ALI模型；2) 磁珠分选脾脏CD11c⁺DCs；3) Annexin V-PE/7-AAD双染检测凋亡；4) DCs与CD4⁺T细胞共培养评估Th1极化。

【研究结果】

1. 生存与炎症改善：rhUTI治疗显著降低血清促炎因子IL-12和TNF-α水平（P<0.05），同时提升抗炎因子IL-10。
   

   

2. 肺组织修复：H&E染色显示rhUTI组肺泡出血和炎性浸润明显减轻，损伤评分下降。
   

   

3. DCs功能激活：流式检测发现rhUTI使DCs表面CD80/CD86表达量提升2.1倍，MHC-II阳性率增加68%（P<0.05）。
   

   

4. ERS凋亡抑制：Western blotting显示GRP78和CHOP蛋白水平降低40%，凋亡率从28.6%降至12.3%（P<0.01）。
   

   

5. T细胞调控：rhUTI处理的DCs使共培养T细胞IFN-γ分泌量增加3倍，Th1/Th2平衡向Th1偏移。

【结论】该研究揭示rhUTI通过双重机制发挥作用：一方面通过抑制ERS相关凋亡通路（下调CHOP/caspase-12）保护DCs存活；另一方面增强DCs抗原提呈能力（上调CD80/CD86/MHC-II），促进Th1型免疫应答。相较于天然UTI，rhUTI具有更高纯度和安全性，为ALI的临床免疫调节治疗提供了新选择。研究创新性在于首次将DCs功能调控与ERS凋亡通路关联，为脓毒症等免疫紊乱疾病的治疗开辟了新思路。