LCZ696通过激活Nrf2/HO-1通路改善高糖诱导的人肾足细胞氧化应激损伤

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中高糖诱导的足细胞损伤问题，通过体外实验证实LCZ696（沙库巴曲缬沙坦）可通过激活Nrf2/HO-1信号通路显著降低ROS水平、抑制细胞凋亡，为DKD治疗提供了新靶点。研究首次揭示LCZ696通过上调Nrf2/HO-1表达发挥肾保护作用，其效果优于单纯ARB类药物缬沙坦(VAL)。

　　

糖尿病肾病(DKD)是全球糖尿病患者最常见的微血管并发症，约40%的糖尿病患者最终会发展为DKD。这种疾病早期表现为蛋白尿，主要由于肾小球滤过屏障中的关键细胞——足细胞(podocyte)在高糖环境下发生损伤和脱落。足细胞作为肾小球滤过屏障的"守门人"，其损伤会导致蛋白质异常漏出，进而加速肾功能恶化。然而，目前针对DKD的治疗手段有限，特别是如何保护足细胞免受高糖诱导的氧化应激损伤，仍是临床面临的重大挑战。

山东大学齐鲁医学院第二医院肾病科的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究，揭示了新型药物LCZ696（沙库巴曲缬沙坦）对高糖诱导的人肾足细胞损伤的保护机制。研究人员通过建立体外高糖(40 mmol/L)诱导的足细胞损伤模型，采用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡率、ROS荧光检测试剂盒测定氧化应激水平，并结合Western blot和实时定量PCR技术，系统评估了LCZ696对Nrf2/HO-1信号通路的调控作用。

LCZ696改善高糖培养足细胞活力并减少凋亡相关事件
研究发现10μM LCZ696能显著提高高糖环境下足细胞存活率（P<0.01），使凋亡率从65.07%降至49.01%（P<0.01），效果优于同等浓度的缬沙坦(51.14%)。

LCZ696对高糖刺激下足细胞ROS水平的影响
高糖组ROS水平较正常组升高32%（P=0.005），而LCZ696处理组ROS水平恢复至正常水平（P=0.001）。氧化应激标志物MDA在高糖组显著增加（P=0.012），SOD活性降低（P=0.015），LCZ696处理可逆转这些变化。

LCZ696对Nrf2和HO-1蛋白表达的影响
Western blot结果显示，LCZ696使Nrf2和HO-1蛋白表达较正常组进一步提高（P<0.01），显著高于高糖组（P<0.001）。基因水平分析证实LCZ696可上调Nrf2和HO-1 mRNA表达（P<0.01）。

siRNA敲低验证Nrf2在LCZ696作用中的关键地位
通过siRNA特异性敲低Nrf2后，LCZ696的抗氧化和抗凋亡作用被显著削弱（P<0.0001），证实其保护效应依赖于Nrf2通路激活。

这项研究首次阐明LCZ696通过激活Nrf2/HO-1信号通路减轻高糖诱导的足细胞氧化应激损伤的分子机制。Nrf2作为细胞抗氧化防御系统的核心调控因子，其激活可上调HO-1等下游抗氧化酶的表达，从而清除过量ROS，维持细胞氧化还原平衡。研究不仅为LCZ696治疗DKD提供了实验依据，更揭示了Nrf2/HO-1通路作为DKD治疗新靶点的重要价值。相较于传统ARB类药物，LCZ696表现出更强的肾保护作用，这与其独特的双重作用机制（同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶）密切相关。该发现为临床开发更有效的DKD治疗策略提供了重要理论支撑，尤其对于延缓糖尿病肾病进展具有潜在转化价值。