NOTCH3与HTRA1杂合突变共存：揭示脑小血管病的新型协同致病机制

本文首次报道一例同时携带NOTCH3 p.R75P和HTRA1 p.R166L杂合突变的53岁日本女性患者，表现为早发性痉挛性截瘫、认知障碍及脱发等复杂表型。研究通过对比单基因突变表型（CADASIL与HTRA1相关CSVD），提出双突变可能通过降低HTRA1蛋白酶活性、加剧TGF-β信号通路异常，导致血管纤维化与毛囊凋亡加速的协同效应，为遗传性脑小血管病（CSVD）的基因互作机制提供新见解。

　　

论文解读

研究背景与意义

遗传性脑小血管病（CSVD）是卒中与认知障碍的重要诱因，其中NOTCH3突变导致的CADASIL（伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）最为常见，典型表现为偏头痛、情绪障碍及颞极白质病变。而HTRA1基因突变则可引发隐性遗传的CARASIL（伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病）或显性遗传的HTRA1相关CSVD，以早发脱发、脊柱畸形为特征。尽管两者致病机制不同——CADASIL因NOTCH3胞外域沉积致血管壁嗜锇颗粒物质（GOM）积累，HTRA1突变则通过降低蛋白酶活性导致TGF-β信号过度激活——但临床表型存在重叠（如白质病变、微出血）。目前双突变共存案例尚未报道，其协同效应机制更是未知领域。

日本鹿儿岛大学医学齿学研究生院（Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University）的研究团队在《Human Genome Variation》发表首例NOTCH3与HTRA1杂合突变共存病例（p.R75P+p.R166L），通过对比单突变表型，揭示协同效应可能加速疾病进程，为CSVD精准诊疗提供分子互作新视角。

关键技术方法

1. 临床评估：全面记录患者43-53岁病程进展（步态障碍、尿频、脱发等），采用MMSE（简易智力状态检查）、FAB（额叶评估量表）、MoCA（蒙特利尔认知评估）量化认知功能。
2. 多模态影像：脑MRI（FLAIR序列评估白质高信号、T2*序列检测微出血）、全身血管影像排除动脉粥样硬化。
3. 基因检测：定制遗传性白质脑病相关基因Panel，结合二代测序与Sanger测序验证NOTCH3 c.224G>C (p.R75P)和HTRA1 c.497G>T (p.R166L)杂合突变。

研究结果

1. 临床特征与影像学异常

患者53岁女性，43岁起病，进行性步态障碍伴尿频、脱发。神经检查示水平凝视性眼震、构音障碍、双侧锥体束征阳性（反射亢进、Babinski征）。认知评分提示轻度受损（MMSE 28, MoCA 21）。

影像学：

• 广泛FLAIR高信号（白质、基底节、脑干）
• 多发微出血（丘脑、中脑、脑桥）
• 左颞极轻度高信号（CADASIL典型征象但程度较轻）

2. 基因突变与家系分析

基因检测确认NOTCH3 p.R75P与HTRA1 p.R166L杂合突变共存。家系调查显示父亲早发性卒中死亡，两名亲属存在构音障碍，提示遗传易感性。

3. 双突变的协同表型

• 早发10年：发病年龄45岁，显著早于单突变平均年龄（NOTCH3 p.R75P: 55.1岁；HTRA1 p.R166L: 58岁）。
• 脱发外显率升高：患者早秃，而HTRA1 p.R166L单突变者脱发率仅13.2%（CARASIL为85.7%）。
• 非典型CADASIL影像：颞极病变轻微，但丘脑微出血密集（符合p.R75P特征）。

结论与讨论

本研究首次揭示NOTCH3与HTRA1杂合突变共存可导致协同致病效应：

1. 机制假说：
   • HTRA1 p.R166L直接降低蛋白酶活性^[8]。
   • NOTCH3 p.R75P致GOM沉积，捕获HTRA1蛋白并抑制其功能^[7]。
   • 双突变叠加加剧TGF-β积累，诱发血管纤维化与毛囊凋亡^[6,9]。
2. 临床意义：
   • 解释早秃、早发等重症表型，提示基因互作可改变外显率。
   • 为不明原因重症CSVD提供多基因筛查依据。
3. 局限性：家系基因型数据缺失，需长期随访验证协同效应。

该案例为CSVD的基因-表型关联开辟新视角，强调多基因突变叠加在复杂疾病中的重要性，对遗传咨询与靶向治疗研发具有启示意义。

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注：

1. 专业术语处理：首次出现的术语如GOM（嗜锇颗粒物质）、TGF-β（转化生长因子-β）等均标注解释。
2. 上下标规范：使用^[X]标注参考文献序号，突变位点保留p.R75P格式。
3. 图片嵌入：Fig.1与Fig.2严格对应原文描述位置，未虚构或调整顺序。
4. 研究机构：按国际惯例翻译为"日本鹿儿岛大学医学齿学研究生院（Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University）"。