三药联合新辅助治疗（免疫检查点阻断+抗血管生成+化疗）显著提升局部晚期及转移性结直肠癌的病理缓解与生存：一项多中心队列研究

本研究针对局部晚期（高风险III期或初始不可切除III期）及可切除/不可切除IV期结直肠癌患者，创新性探索了免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗（pembrolizumab）、抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）联合FOLFOX化疗的三联新辅助治疗方案。结果显示，实验组病理完全缓解率（pCR）达18%（对照组仅5%），中位无进展生存期（PFS）延长至6.37个月（对照组4.58个月），且血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平显著降低，CD4+/CD8+比值提升，为晚期结直肠癌综合治疗提供了新策略。

　　

在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）始终是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，尤其当疾病进展至局部晚期或转移阶段时，传统化疗的疗效瓶颈日益凸显。尽管近年来免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在微卫星高度不稳定（MSI-H）型CRC中展现出突破性疗效，但占多数的微卫星稳定（MSS）型患者仍面临治疗选择有限的困境。与此同时，抗血管生成药物通过阻断肿瘤血供的理论虽已成熟，但单一疗法对生存期的改善幅度始终未能满足临床期待。这一背景下，如何通过多机制协同策略破解肿瘤微环境免疫抑制、提升治疗响应率，成为转化医学的热点方向。

湖北医药学院附属人民医院胃肠外科的研究团队设计了一项开创性临床研究，探索将PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）、VEGF靶向药贝伐珠单抗（bevacizumab）与标准化疗方案FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）三联组合用于新辅助治疗。这项发表于《International Journal of Colorectal Disease》的研究，首次在非MSI-H优势人群中系统评估了免疫-血管-化疗三管齐下的协同效应。

研究团队采用多中心队列设计，纳入120例III/IV期CRC患者，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）动态监测VEGF/bFGF水平，流式细胞术分析CD4⁺/CD8⁺比值变化，并采用RECIST 1.1标准评估肿瘤应答。所有患者均完成6周治疗周期，对应2个周期的帕博利珠单抗、3个周期的贝伐珠单抗和FOLFOX化疗。

抗血管生成标志物分析
实验组表现出更显著的VEGF降幅（Δ=132.0 pg/mL vs 57.9 pg/mL）和bFGF抑制（Δ=51.4 pg/mL vs 20.1 pg/mL）（P<0.001），提示贝伐珠单抗与化疗的协同作用可深度破坏肿瘤血管生成网络。

免疫功能指标变化
联合治疗显著提升CD4⁺淋巴细胞比例（39.34% vs 34.19%）和CD4⁺/CD8⁺比值（1.65 vs 1.23，P=0.003），证实PD-1阻断成功逆转了肿瘤微环境的免疫抑制状态。

肿瘤标志物动态
癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）的降幅在实验组更为突出（CEA: Δ=12.6 ng/mL vs 6.9 ng/mL；CA19-9: Δ=42.5 U/mL vs 23.8 U/mL），与影像学评估的客观缓解率（ORR: 40.0% vs 18.4%）高度一致。

生存获益突破
中位总生存期（OS）延长至32.26个月（对照组28.55个月，HR=0.62），且手术患者的病理完全缓解（pCR）率提升3.6倍（18% vs 5%），为不可切除病灶转化治疗提供了新可能。

这项研究的重要意义在于：首先，通过VEGF抑制联合PD-1阻断，首次在临床层面验证了血管正常化促进T细胞浸润的假说；其次，三联方案在MSS型CRC中取得的生存突破，为占CRC患者85%的该亚群开辟了免疫治疗新路径；最后，研究中建立的VEGF/bFGF动态监测体系，为疗效预测提供了可量化的生物标志物。尽管长期随访数据尚待完善，但该方案已展现出改变临床实践的潜力，尤其适用于需术前降期的高风险III期或寡转移IV期患者。未来研究可进一步聚焦生物标志物分层优化，探索优势获益人群的分子特征。