综述：跨人群2型糖尿病全基因组关联研究进展：系统性综述

这篇综述系统梳理了2型糖尿病（T2DM）全基因组关联研究（GWAS）的最新进展，强调不同人群（尤其是东亚队列）的遗传异质性，揭示了TCF7L2、FTO等经典位点与PTPRD、ALDH2等新位点的功能意义，为精准医学和早期诊断提供分子基础，同时指出罕见变异和跨种族研究仍是未来重点。

　　

Abstract

2型糖尿病（T2DM）已成为全球健康重大挑战，其遗传机制解析对防治策略开发至关重要。基因组学技术尤其是全基因组关联研究（GWAS）的进展，揭示了T2DM复杂的多基因遗传架构。

Background

T2DM在发展中国家发病率持续攀升，但现有研究多基于欧洲人群。GWAS虽已鉴定数百个易感位点，如TCF7L2（转录因子7类似物2）和PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ），但跨人群遗传差异显著。东亚队列研究发现，酒精代谢酶ALDH2^*2等位基因与T2DM风险相关，凸显环境-基因互作的重要性。

Objective

本综述旨在整合跨种族GWAS数据，重点解析东亚人群（中国、日本、韩国）新发现的PTPRD（蛋白酪氨酸磷酸酶受体D）等位点，探讨其通过胰岛素信号通路影响β细胞功能的机制。

Methods

通过系统检索DIAGRAM、T2D-GENES等国际联盟数据，纳入PubMed收录的GWAS文献，比较欧洲与东亚人群的遗传图谱差异。

Results

1. 人群特异性位点：欧洲人群高频位点FTO（脂肪量与肥胖相关基因）在东亚人群中效应量较低，而GRK5（G蛋白偶联受体激酶5）等位基因在东亚人群中的保护作用更显著。
2. 功能机制：新发现的PAX4（配对盒基因4）突变通过破坏胰岛发育调控网络导致早发型T2DM；GDAP1（神经节苷脂诱导分化相关蛋白1）则可能影响线粒体动力学。
3. 技术局限：现有GWAS对MAF（次要等位基因频率）<1%的罕见变异检出率不足，如PTF1A（胰腺特异性转录因子1A）的罕见功能突变需依赖全外显子组测序（WES）捕获。

Conclusion

T2DM遗传研究需结合单细胞测序和表观组学（如DNA甲基化）技术，尤其应加强发展中国家队列建设。东亚人群发现的SIX3（正弦眼同源盒蛋白3）等位基因为开发种族特异性风险评分模型提供了新靶点，但跨种族数据共享和功能验证仍是未来十年研究的关键挑战。