低基线血清IL-6水平肝细胞癌患者接受度伐利尤单抗联合替西木单抗治疗的免疫相关不良事件：病例系列与生物标志物探索

针对肝细胞癌(HCC)联合免疫治疗中免疫相关不良事件(irAEs)管理难题，日本东京科学大学团队通过病例系列分析发现，低基线IL-6水平与DT疗法（durvalumab+tremelimumab）所致≥3级irAEs显著相关。研究首次揭示IL-6或可作为预测标志物，为优化个体化治疗策略提供新依据。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球高发恶性肿瘤，近年来免疫联合治疗取得突破性进展，但伴随而来的免疫相关不良事件(irAEs)成为临床管理痛点。尤其当采用CTLA-4与PD-L1双通路阻断策略时，约40%患者会出现≥3级毒性反应，部分甚至导致治疗中断。如何平衡疗效与安全性，成为亟待解决的科学问题。

东京科学大学消化内科团队在《Clinical Journal of Gastroenterology》发表的研究，通过两例典型病例和十人队列分析，揭示了血清IL-6水平与irAEs发生的潜在关联。首例76岁男性MASLD相关HCC患者，二线接受DT疗法后出现3级肌炎，经泼尼松龙(PSL)控制后实现55%肿瘤退缩并维持8个月应答。次例73岁酒精性肝硬化合并16cm HCC患者，治疗19天即发生3级肝炎和甲状腺炎，激素干预后成功重启度伐利尤单抗，持续6个月保持38%肿瘤消退。

研究采用V-PLEX Proinflammatory Panel 1 Human Kit检测基线血清细胞因子，发现irAEs组IL-6中位数显著低于非irAEs组(1.705 vs 6.255 pg/mL，p=0.0381)。进一步分析显示，IL-6<2.5 pg/mL组75%发生≥3级irAEs，而≥2.5 pg/mL组仅16.6%，虽因样本量未达统计学差异，但趋势明确。

机制探讨指出，低IL-6环境可能反映调节性T细胞(Treg)功能稳态，CTLA-4抑制剂通过破坏这种平衡触发免疫过度激活。这与既往黑色素瘤研究结论一致，但HCC领域尚属首次报道。值得注意的是，高IL-6通常预示HCC不良预后，因其促进髓系来源抑制细胞(MDSC)积累和CRP升高，而本研究发现其双面性——高水平可能减弱irAEs风险但削弱疗效，低水平则反之。

研究创新性在于：1) 提出IL-6可作为DT疗法安全性预警标志物；2) 证实irAEs经规范管理后仍可维持抗肿瘤应答；3) 为HCC免疫治疗"疗效-毒性"平衡提供决策依据。临床启示包括治疗前应评估IL-6水平，对低值患者加强监测，并备好激素干预方案。

局限在于样本量小和观察期短，未来需扩大验证。但这项来自亚洲人群的实境研究，为个体化免疫治疗策略优化迈出关键一步，其生物标志物发现尤其对指导抗CTLA-4疗法具有重要转化价值。