系统性红斑狼疮与哮喘的因果关系及低密度脂蛋白胆固醇的介导作用：一项孟德尔随机化研究

本研究针对系统性红斑狼疮（SLE）与哮喘的关联机制不明问题，通过两样本孟德尔随机化（MR）分析证实SLE可增加哮喘风险（OR=1.093），并首次发现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）介导6.15%的效应。该成果发表于《BMC Rheumatology》，为SLE患者哮喘防治提供了新靶点。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）作为一种累及多器官的自身免疫病，常伴随呼吸系统并发症。流行病学数据显示SLE患者哮喘发生率显著升高，但两者是否存在因果关系、潜在介导因素为何，始终是未解之谜。传统观察性研究难以规避混杂因素干扰，而脂代谢异常作为SLE的典型特征，是否通过调控免疫微环境参与哮喘发病，更缺乏遗传学证据支持。

为解决这一科学问题，青岛大学基础医学院生物化学与分子生物学系（Department of Biochemistry and Molecular Biology, Basic Medical College, Qingdao University）联合邵阳学院第一附属医院胸外科（Department of Thoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Shaoyang University）的研究团队，基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据，采用两阶段孟德尔随机化（MR）分析方法，首次揭示LDL-C在SLE与哮喘因果关联中的关键介导作用。该成果发表于《BMC Rheumatology》，为临床干预提供了新思路。

研究采用三大关键技术：1）两样本MR分析框架，利用IEU OpenGWAS、GABRIEL等数据库的欧洲人群数据；2）两阶段MR设计评估LDL-C的介导效应，通过Delta法计算介导比例；3）多重敏感性分析（包括Cochran's Q检验、MR-Egger回归等）确保结果稳健性。

主要研究结果

1. SLE与哮喘的因果关联
   通过逆方差加权（IVW）法发现SLE显著增加哮喘风险（OR=1.093，95%CI：1.024-1.166，P=0.007），该结果在MR Egger（OR=1.192，P=0.028）和最大似然法（OR=1.094，P=0.001）中均得到验证。反向MR分析排除哮喘导致SLE的可能性（P>0.05）。

2. LDL-C的介导作用
   SLE患者LDL-C水平显著升高（IVW OR=1.016，P=0.022），而LDL-C每升高1单位可使哮喘风险增加40.7%（IVW OR=1.407，P=0.019）。两阶段MR显示LDL-C介导6.15%（95%CI：1.69%-12.93%）的总效应。

3. 机制探讨
   研究推测LDL-C可能通过以下途径发挥作用：① 胆固醇积累激活AIM2炎症小体，触发免疫级联反应；② 调控IgG等免疫球蛋白水平，影响Th2细胞极化；③ 促进氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）生成，加剧气道炎症。

结论与意义
该研究首次从遗传学角度证实SLE是哮喘的独立危险因素，并阐明LDL-C的关键介导作用。这一发现具有双重价值：理论层面，揭示了免疫-代谢交叉对话在共病机制中的重要性；临床层面，提示调控脂代谢或成为预防SLE相关哮喘的新策略。局限性在于样本限于欧洲人群，未来需在更多族裔中验证。研究为开发靶向治疗（如他汀类药物联用）提供了循证依据，对改善SLE患者远期预后具有重要指导意义。