静息态脑功能与心房颤动的因果关联及WIPF1靶向治疗潜力研究

推荐：本研究通过孟德尔随机化(MR)和基于摘要数据的MR(SMR)分析，揭示了默认模式网络(DMN)和中央执行网络(CEN)的静息态脑功能与心房颤动(AF)的因果关联，鉴定出关键基因WIPF1，并通过分子对接筛选出C12H12N4S等潜在治疗化合物，为脑-心轴机制研究和靶向治疗提供新思路。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为全球最常见的心律失常，影响着约3300万患者，其导致的卒中、心衰等并发症给老龄化社会带来沉重负担。尽管传统研究聚焦于离子通道病变和心脏结构重构，但大脑与心脏通过自主神经系统（Autonomic Nervous System, ANS）形成的"神经-心脏轴"机制仍属前沿领域。尤其令人困惑的是，默认模式网络（Default Mode Network, DMN）等静息态脑功能网络如何通过遗传因素影响AF发生，这一科学问题亟待解决。

为破解这一难题，研究人员开展了一项多组学整合研究。通过两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析34,691例英国生物样本库数据，首次发现定位在楔前叶/扣带回的静息态表型pheno20与AF存在显著因果关联（IVW p=0.034）。借助GTEx V8和deCODE数据库的定量性状位点（QTL）数据，采用基于摘要数据的MR（Summary-data-based MR, SMR）锁定WIPF1基因——该基因在AF患者中显著上调（p<0.01），其rs35215597位点与脑功能、AF的共定位概率高达0.99975。转录组分析揭示WIPF1通过PI3K-Akt通路影响心肌细胞功能，而分子对接筛选出的吡唑并吡啶化合物C₁₂H₁₂N₄S（对接得分-5.85）等候选药物，展现出抗炎与调控细胞骨架的双重潜力。这项发表于《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》的研究，为理解脑-心互作提供了遗传学证据和靶向治疗新策略。

关键技术方法包括：1）基于UK Biobank和FinnGen数据库的两样本MR分析；2）整合GTEx脑组织与心脏组织表达数量性状位点（eQTL）的SMR分析；3）GSE79768数据集（14例AF vs 12例对照）的转录组差异表达分析；4）AutoDockVina分子对接技术筛选靶向化合物。

【主要结果】

1. 两样本孟德尔随机化验证pheno20为AF风险因子
   通过191个静息态功能磁共振（rs-fMRI）表型分析，发现DMN/CEN相关脑区功能活动对AF的因果效应（IVW p=0.034），排除异质性和多效性干扰（MR-Egger截距p>0.05）。

2. WIPF1被鉴定为关键共享遗传位点
   SMR分析显示WIPF1在脑前扣带回（BA24）和心房组织中的表达均与AF相关（FDR<0.05），共定位分析证实其rs35215597位点同时调控脑功能与AF（PP.H4=0.99975）。

3. 转录组揭示PI3K-Akt通路激活
   AF患者中WIPF1显著上调（p<0.01），GO富集显示差异基因集中在细胞外基质重构和PI3K-Akt信号通路（p<0.05），提示该基因可能通过影响心肌细胞骨架动力学促进AF。

4. 吡唑类化合物展现治疗潜力
   虚拟筛选获得C₁₂H₁₂N₄S、C₁₆H₁₅N₅O₂等先导化合物，其通过氢键与WIPF1蛋白结合（对接得分<-5.3），结构中的硝基酯基团可能通过抗炎机制干预神经-心脏轴。

【研究意义】
该研究首次建立静息态脑功能与AF的遗传因果关系，突破传统心血管研究范式。WIPF1作为神经与心脏组织的共享靶点，其通过PI3K-Akt通路调控细胞骨架的机制，为解释自主神经失调导致的心律失常提供分子基础。筛选出的吡唑类化合物兼具抗炎与离子通道调节潜力，为开发脑-心共治药物奠定基础。未来需在动物模型中验证WIPF1基因编辑的治疗效果，并解决当前研究受限于欧洲人群样本的局限性。这项开创性工作为理解神经源性心律失常和开发靶向疗法带来全新视角。