大麻二酚类似物CBDV改善Rett综合征雌性小鼠模型的运动和认知障碍

推荐：针对Rett综合征（RTT）缺乏有效治疗手段的现状，研究人员通过雌性Mecp2tm1.1Bird/J小鼠模型，探究了非精神类大麻素CBDV（3 mg/kg/天）的长期疗效。研究发现CBDV可改善运动协调性和认知功能，并通过调控神经干细胞（NSC）增殖和CB1R/GPR55表达发挥神经保护作用，为RTT的临床转化提供新策略。

　　

Rett综合征（RTT）是一种罕见的X连锁神经发育障碍，主要由甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起。患者表现出严重的运动障碍、认知衰退和癫痫发作，目前唯一获批药物trofinetide疗效有限。尤其值得注意的是，95%的典型RTT病例和40-50%的非典型病例与MECP2突变相关，但针对女性患者的治疗研究长期被忽视——这是因为雌性小鼠因X染色体随机失活（XCI）导致表型异质性，而雄性模型虽症状出现早但无法反映女性患者的疾病进程。

来自葡萄牙里斯本分子医学研究所（iMM; Instituto de Medicina Molecular Jo?o Lobo Antunes）的Diogo M. Louren?o团队在《Life Sciences》发表研究，首次在雌性Mecp2^+/?小鼠中评估了大麻二酚类似物CBDV的长期疗效。研究人员采用为期8周的预防性给药方案（3 mg/kg/天），通过行为学测试组（包括转棒实验、新物体识别测试NOR和高架十字迷宫）结合分子生物学技术（qRT-PCR检测Ki67/Rbfox3表达）和免疫荧光染色（BrdU/NeuN标记），系统评估了CBDV对运动、认知及神经发生的影响。

研究揭示了三项关键发现：首先，CBDV显著改善了RTT小鼠的运动协调性——转棒实验显示治疗组跌落延迟时间延长28%（p=0.078），转速提高19%（p=0.072），但未逆转基础运动能力缺陷。其次，在新物体识别测试中，CBDV完全挽救了RTT小鼠的认知障碍，使其新颖偏好指数（NPI）从0.009提升至0.195（p<0.05），达到野生型水平。值得注意的是，野生型小鼠接受CBDV后反而出现认知损伤，提示其作用具有基因型特异性。

在机制层面，研究首次发现RTT小鼠海马区存在神经发生动态异常：症状初期表现为神经干细胞（NSC）过度增殖（Ki67 mRNA表达增加3.2倍，p<0.001），但分化后期则出现NSC池耗竭（NeuN mRNA降低67%，p<0.0001）。CBDV治疗通过双向调节这一过程——在增殖期使Ki67表达降低41%（p<0.05），在分化期促进BrdU⁺细胞数量增加35%（p<0.05）。分子机制上，CBDV显著上调RTT小鼠降低的CB1R表达（2.1倍，p<0.01），同时使异常升高的GPR55水平降低75%（p<0.01），提示其可能通过内源性大麻素系统调控神经发生。

这项研究具有重要转化价值：一方面，CBDV在雌性模型中的疗效验证为其临床试验提供了性别特异的 preclinical 证据；另一方面，发现CB1R/GPR55的失衡可能是RTT神经发生障碍的关键环节。但研究也警示长期CBDV治疗可能对健康个体认知功能产生负面影响，这为临床用药方案设计提供了重要参考。未来研究需进一步解析TRPV1-CB1R-GPR55信号网络在神经发生中的精确调控机制，以及CBDV是否通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）发挥长效作用。