新型胰淀素类似物0839的临床前特性研究：作为卡格列肽等AMY3R激动剂作用机制研究的工具化合物

为解决胰淀素类似物临床开发中受药物警戒限制的问题，Novo Nordisk团队开发了与卡格列肽(0833)结构相似的工具化合物0839。研究表明0839在小鼠、大鼠和人类细胞中表现出与0833相似的AMY3(a)R和CTR(a)激动活性，在DIO动物模型中能等效抑制摄食、减轻体重并增强semaglutide效果，为胰淀素信号通路研究提供了重要工具。

　　

肥胖及其相关并发症已成为全球健康重大挑战，尽管GLP-1受体激动剂如semaglutide和tirzepatide取得突破，但患者体重减轻效果仍远低于减重手术。胰淀素(amylin)作为与胰岛素共分泌的肽类激素，通过激活中枢神经系统AMY₃R(胰淀素受体亚型3)调控能量代谢，其类似物卡格列肽(cagrilintide)在临床试验中展现出显著减重效果。然而，临床阶段化合物受药物警戒限制难以获取，严重阻碍了作用机制研究。

针对这一瓶颈，诺和诺德(Novo Nordisk)的研究团队开发了结构高度相似(95%序列同源性)的工具化合物0839。通过系统的体外和体内研究，发现0839与卡格列肽(0833)在分子结构上仅存在3个氨基酸差异，但两者对小鼠、大鼠和人类的AMY_3(a)R和CTR_(a)受体表现出等效的激动活性(EC₅₀在皮摩尔级)。在正常体重大鼠的急性实验中，3nmol/kg和10nmol/kg剂量的0839与0833均能剂量依赖性地抑制72小时内摄食量达50%以上，且效果无统计学差异。

研究采用DIO(饮食诱导肥胖)小鼠和大鼠模型进行亚慢性实验，发现0839与0833在单药治疗时均能显著减少摄食并降低体重，其中大鼠模型响应更为显著——治疗25天后高剂量组(10nmol/kg)体重降低约9%，主要源于脂肪量减少。值得注意的是，当与semaglutide联用时，0839展现出与0833相同的协同效应：在DIO小鼠中，2nmol/kg 0839+2nmol/kg semaglutide组合使体重降低18.5%，显著优于semaglutide单药(10%)；在DIO大鼠中该组合产生11%的额外减重效果。代谢参数分析显示，0839与0833均能同等改善葡萄糖耐量，使空腹胰岛素降低50%，并延缓胃排空(通过扑热息痛吸收实验证实)。

技术方法上，研究采用BHK细胞表达不同物种的AMY_3(a)R和CTR_(a)受体进行cAMP活性检测；使用饮食诱导的肥胖C57BL/6J小鼠和Sprague Dawley大鼠模型；通过EchoMRI^TM监测体成分变化；采用自动化HM-2摄食监测系统记录摄食行为；通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估代谢改善。

结果部分显示：

1. 结构特征：0839与0833共享相同的N端γ-谷氨酰-C20二酸酰化修饰，仅在17、35和37位氨基酸存在差异。
2. 体外活性：在含1%人血清白蛋白(HSA)条件下，0839对人AMY_3(a)R的EC₅₀为1.31×10^-10M，与0833(5.85×10^-11M)处于同一数量级。
3. 急性效应：正常大鼠单次给药后，0839(10nmol/kg)组0-24小时摄食抑制达65%，与0833相当。
4. 亚慢性效应：DIO大鼠25天治疗后，0839高剂量组脂肪量减少13.5g，与0833组(14.2g)无差异。
5. 联合治疗：0839+semaglutide组大鼠OGTT血糖AUC降低30%，显著优于单药组。

讨论部分指出，0839作为首个通过Novo Nordisk化合物共享计划公开的胰淀素类似物工具化合物，解决了临床阶段药物难以获取的困境。其与卡格列肽在分子、细胞和整体动物水平的高度一致性，使其成为研究AMY₃R信号通路的理想工具，特别适用于探究CagriSema(卡格列肽+semaglutide固定复方)的协同机制。研究同时揭示了物种差异——大鼠对胰淀素类似物的代谢响应更接近人类，这对未来临床前模型选择具有指导意义。该成果发表于《Life Sciences》，为加速肥胖代谢疾病的新药研发提供了重要研究工具。