FDX1通过AMPK/mTOR通路调控铜代谢与自噬交叉对话抑制卵巢癌进展的机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)缺乏有效早期诊断标志和治疗靶点的临床困境，聚焦铜诱导细胞死亡(Cuproptosis)关键基因铁氧还蛋白1(FDX1)，通过多组学分析和体内外实验，首次揭示FDX1通过激活AMPK抑制mTOR信号通路，调控线粒体功能和DLAT/DLST硫酰化，促进自噬流维持铜代谢平衡，从而抑制OC进展。该发现为OC治疗提供了全新靶点和策略。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最致命的类型，长期以来面临早期诊断困难、易复发耐药等临床挑战。尽管近年来铜诱导细胞死亡(Cuproptosis)作为一种新型程序性死亡方式被揭示，但其在OC中的作用机制仍属空白。更关键的是，铜代谢与自噬这两个核心生物学过程的交叉调控网络尚未阐明，这严重制约了靶向治疗策略的开发。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的重要研究，首次系统解析了铁氧还蛋白1(FDX1)通过AMPK/mTOR通路协调铜代谢与自噬的分子机制。研究人员整合TCGA、GTEx等公共数据库的多组学分析，结合20例OC临床样本和3例正常组织对照，通过RT-qPCR、Western blot、免疫组化验证FDX1表达特征；建立FDX1过表达/沉默的CAOV-3细胞模型，采用CCK-8、Transwell等技术评估细胞表型；利用透射电镜观察线粒体形态，JC-1检测线粒体膜电位；并通过裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

FDX1在OC中的表达特征
分析TCGA和CPTAC数据库发现，FDX1 mRNA和蛋白在OC组织中显著上调，且表达水平与肿瘤分级正相关。临床样本检测显示FDX1与铜离子浓度、自噬标志物LC3-II/I和Beclin-1均呈正相关，免疫荧光证实FDX1定位于细胞质和线粒体。

FDX1调控自噬的分子机制
GO/KEGG分析揭示FDX1共表达基因富集于AMPK/mTOR通路。体外实验证实FDX1过表达激活AMPK磷酸化(p-AMPK/AMPKα)，抑制mTOR信号(p-mTOR/mTOR)，促进自噬体形成；而AMPK抑制剂Compound C可逆转该效应。透射电镜显示FDX1过表达组线粒体嵴减少、膜密度增加，JC-1检测显示膜电位升高。

FDX1介导的铜代谢-自噬交叉调控
铜载体Elesclomol-Cu处理可上调FDX1表达并激活自噬。FDX1过表达显著降低铁硫簇蛋白LIAS和脂酰化DLAT水平，增加细胞内铜离子浓度，增强细胞增殖迁移能力；而FDX1沉默则表现相反表型。这表明FDX1通过调控LIAS活性影响线粒体代谢，进而介导铜代谢与自噬的交叉对话。

体内实验验证
裸鼠移植瘤模型显示，FDX1过表达联合Compound C处理显著抑制肿瘤生长，免疫组化检测显示Ki67阳性率降低、LC3B表达升高而p62下降，Western blot证实p-AMPK/AMPKα上调且p-mTOR/mTOR下调。

该研究创新性提出FDX1-AMPK/mTOR轴是连接铜代谢与自噬的关键枢纽：FDX1通过维持线粒体功能稳定性和DLAT/DLST硫酰化，确保自噬流正常运转，从而帮助肿瘤细胞适应铜离子毒性。这一发现不仅为OC治疗提供了FDX1这一全新靶点，更开创性地揭示了铜代谢与自噬的交叉调控机制，为开发靶向Cuproptosis的抗癌策略奠定理论基础。特别值得注意的是，研究通过CellMiner和GDSC数据库筛选出FDX1高表达组对PI3K抑制剂Taselisib等95种药物敏感，为临床联合用药提供了重要线索。未来研究可进一步探索FDX1在不同OC亚型中的调控网络，以及其与免疫微环境的相互作用机制。