出生即用Lumasiran改变1型原发性高草酸尿症自然病程：同病不同命的兄弟病例研究

针对1型原发性高草酸尿症(PH1)新生儿治疗空白，研究者通过RNA干扰药物Lumasiran（靶向乙醇酸氧化酶）联合吡哆醇的出生后6小时超早期干预，首次系统评估了新生儿草酸/乙醇酸代谢动态。结果显示尽管存在15天药物潜伏期，但3个月后血/尿草酸完全正常化，24个月随访无肾钙质沉着症，为PH1新生儿治疗提供了关键循证依据。

　　

1型原发性高草酸尿症(PH1)是一种由AGXT基因突变导致的罕见遗传代谢病，患者因肝脏丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(AGT)缺陷，导致草酸盐过度堆积引发肾结石、肾钙质沉着症甚至终末期肾病。传统治疗依赖大剂量吡哆醇、液体冲击疗法，重症需肝肾联合移植，但婴幼儿患者预后极差——这正是都灵玛格丽特女王儿童医院（AO Città della Salute e della Scienza di Torino）Licia Peruzzi团队面临的严峻挑战。

研究团队遇到一对同患PH1（AGXT c.731T>C纯合突变）的兄弟：哥哥出生后2月即进展至肾衰竭，经历多次移植后仍出现移植后淋巴增殖性疾病；弟弟则在产前诊断后，研究团队大胆采用出生后6小时即皮下注射Lumasiran（6 mg/kg）的创新方案，联合240 mL/kg/天静脉水化及吡哆醇治疗。这项发表于《Journal of Nephrology》的研究，首次揭示了新生儿PH1患者从出生到24个月的完整代谢轨迹。

关键技术包括：1）通过离子色谱/液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)动态监测血尿草酸/乙醇酸；2）标准化给药方案（0/30/60天6 mg/kg，后续3 mg/kg/月）；3）超声随访肾钙质沉着症。

病例报告

患儿脐带血草酸已达15 μmol/L（正常<10），6小时飙升至32 μmol/L。尽管超早期干预，血草酸第6天仍达108 μmol/L（超钙草酸盐饱和限值50 μmol/L），证实新生儿肾小球滤过率低下导致药物潜伏期风险。但30天后血草酸饱和度持续低于临界值，3个月后完全正常（6 μmol/L）。尿草酸/肌酐比从峰值4173 μmol/mmol（第13天）降至正常（335 μmol/mmol），而血乙醇酸因Lumasiran作用升高200倍但无毒性。

讨论

这项里程碑式研究揭示：1）即使出生即治疗，PH1新生儿仍需15天药物起效窗口，此间需严密监测；2）Lumasiran剂量方案（含减量策略）在新生儿中安全有效；3）超早期干预可完全预防肾钙质沉着症——患儿24个月随访肾脏超声完全正常，与其兄的灾难性病程形成鲜明对比。

该研究改写了PH1新生儿管理范式：对于有家族重症史者，产前诊断结合出生后即时RNA干扰治疗可改变疾病自然史。都灵团队建立的代谢监测体系（特别是LC-MS/MS动态分析）为类似罕见病超早期干预提供了技术模板。值得注意的是，患儿携带的AGXT c.731T>C突变对吡哆醇仅部分敏感，强化了多靶点联合治疗的必要性。这些发现为PH1治疗指南的更新提供了最高等级临床证据。