发热温度依赖性调控沙门氏菌感染小鼠巨噬细胞的抗感染通路机制

本研究针对发热对巨噬细胞(MΦs)主导的抗感染免疫启动阶段影响机制不清的问题，通过RNA测序和流式细胞术(FCM)分析沙门氏菌(STm)感染的RAW264.7巨噬细胞在不同发热温度(37-40°C)下的转录组特征。发现18条温度非依赖性通路(涉及细胞死亡、PAMP受体等)和8条高温依赖性通路(介导内吞作用等)，证实38-39°C可平衡杀菌活性与副作用，为发热调控治疗提供分子依据。

　　

发热是感染性疾病最常见的防御反应，但临床对发热控制存在争议——尽管体温升高1-4°C可提高生存率，现行退热治疗却未显著改善重症结局。这种矛盾提示发热与免疫应答的关联机制尚未阐明，特别是作为"第一道防线"的巨噬细胞(MΦs)在发热条件下的功能变化。宁波市第二医院实验医学科的研究团队在《Microbial Pathogenesis》发表的研究，首次系统揭示了沙门氏菌(Salmonella Typhimurium, STm)感染的小鼠巨噬细胞在发热温度区间(37-40°C)的抗感染通路调控特征。

研究采用RNA-Seq全转录组分析和CFSE标记的流式细胞术(FCM)两大关键技术。通过建立STm感染RAW264.7巨噬细胞模型，设置37°C、38°C、39°C、40°C四个温度组，每组3个生物学重复，最终获得24个样本的转录组数据(测序深度≥20 million reads/样本，基因检出量20107±289个)。

Results部分显示：

1. 温度非依赖性通路：鉴定出18条在37-40°C均激活的通路，主要调控细胞程序性死亡、病原相关分子模式(PAMPs)识别受体合成及效应蛋白产生等基础免疫功能。
2. 高温依赖性通路：发现8条仅在38-40°C激活的特异通路，涉及内吞作用(endocytosis)、细胞杀伤(cell killing)和细胞间相互作用等进阶防御机制。
3. 流式验证：FCM数据显示38-39°C时巨噬细胞杀菌活性达到最佳平衡点，而40-41°C虽能增强清除率但伴随严重副作用。

Discussion部分强调：该研究首次绘制了发热温度梯度下巨噬细胞抗感染通路的"激活阈值图谱"，揭示38-39°C是优化杀菌效能与安全性的关键温度窗。特别值得注意的是，发热温度单独作用对无菌巨噬细胞基因表达影响有限，但与细菌感染协同可显著激活衰老(senescence)、蛋白酶体(proteasome)和抗原呈递等关键通路。

这项由qifa song、Yefei Zhan和Zhaojun Xu完成的研究，为临床发热管理提供了分子层面的决策依据：适度发热(38-39°C)可通过激活内吞-杀伤-抗原呈递的"三联防御网络"增强抗感染免疫，而过度的发热抑制可能削弱这一生理防御机制。研究采用的温度梯度实验设计，也为后续探索其他病原体-免疫细胞互作提供了范式参考。