PGRN与sTREM2在AD连续谱及非AD病理中的互作机制及其调控淀粉样蛋白病理的双向作用：两项人群研究

本研究通过分析CABLE和ADNI队列的脑脊液(CSF)生物标志物数据，揭示了程序蛋白(PGRN)与可溶性髓系细胞触发受体-2(sTREM2)在阿尔茨海默病(AD)连续谱和非AD病理中的协同作用。研究发现两者通过介导神经炎症和溶酶体功能，双向调节β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，为AD治疗靶点选择提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征——β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的形成机制尚未完全阐明。近年研究发现，神经炎症在AD进展中扮演关键角色，其中微胶质细胞激活是核心环节。程序蛋白(PGRN)和可溶性髓系细胞触发受体-2(sTREM2)作为微胶质细胞活化的生物标志物，虽已被证实与AD病理相关，但二者如何协同调控Aβ沉积仍存在知识空白。特别是PGRN在非AD病理中的变化规律，以及其与sTREM2的相互作用对淀粉样蛋白代谢的影响，成为亟待解决的科学问题。

青岛大学附属医院联合阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)的研究团队，采用横断面与纵向分析相结合的方法，对来自CABLE队列(905名中国汉族认知正常者)和ADNI队列(973名欧美受试者)的脑脊液样本进行系统研究。通过A/T/N生物标志物框架分类，结合临床分期(CDR评分)，运用多重线性回归、中介分析和蛋白质组学技术，首次揭示了PGRN与sTREM2在AD病理中的协同调控网络。该研究成果发表于《Translational Psychiatry》杂志。

关键技术方法包括：1)基于A/T/N框架的生物标志物分类(A:CSF Aβ_1-42;T:CSF P-tau₁₈₁;N:CSF T-tau)；2)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测CSF PGRN和sTREM2水平；3)线性混合效应模型分析纵向数据；4)SOMAmer技术检测7584种CSF蛋白质表达谱；5)STRING数据库进行功能富集分析。

研究结果

生物标志物谱中PGRN与sTREM2的平行变化
在CABLE和ADNI队列中，无论A状态如何，TN+组(存在tau病理或神经变性)个体的CSF PGRN和sTREM2水平均显著升高。如图1所示，两者在AD连续谱(A+/TN-和A+/TN+)和非AD病理(A-/TN+)中呈现相似的变化轨迹，提示它们共同参与tau相关神经退行性过程。

PGRN与sTREM2的正相关性
跨队列分析显示，CSF PGRN与sTREM2呈显著正相关(r=0.38-0.42,p<0.001)，且这种关联独立于A/TN分组(图2)。年龄分层分析表明，在CABLE队列中该相关性具有跨年龄普适性，而在ADNI队列中65岁以下组关联较弱，可能反映种族或年龄相关的代谢差异。

双向介导的Aβ调控机制
中介分析揭示PGRN通过上调sTREM2间接增加CSF Aβ_1-42(介导比例29.7%-33.5%)，同时sTREM2也部分介导PGRN对Aβ的保护作用(14.6%-15.6%)(图3)。纵向数据进一步证实，基线PGRN和sTREM2水平可预测后续Aβ_1-42的变化速率(p<0.05)，支持其因果关联。

蛋白质组学揭示的协同机制
对1539种与PGRN、sTREM2和Aβ_1-42共同相关的CSF蛋白质分析发现(图4)，负相关蛋白(403种)主要富集于免疫激活通路，而正相关蛋白(1136种)则参与神经可塑性调节，提示PGRN-sTREM2轴可能通过平衡神经炎症与神经修复功能来维持脑稳态。

这项研究首次系统阐述了PGRN与sTREM2在AD连续谱和非AD病理中的协同作用机制。二者通过"溶酶体功能-微胶质细胞激活"网络双向调节Aβ沉积，其中PGRN可能通过维持溶酶体稳态抑制过度炎症，而sTREM2则促进Aβ清除。该发现不仅解释了既往研究中微胶质细胞激活对AD病理的"双刃剑"效应，还为开发靶向神经炎症的联合治疗策略提供了理论依据。特别是鉴定出的1539种关联蛋白，为后续生物标志物开发和药物靶点筛选奠定了重要基础。研究采用的跨种族验证策略增强了结论的普适性，但队列间检测方法的差异提示未来需要标准化测量方案。这些发现将推动AD治疗从单一靶点干预向多靶点协同调控的范式转变。