ABCE1通过p53信号通路调控结直肠癌细胞有氧糖酵化和抑制细胞死亡的分子机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗中缺乏有效生物标志物的难题，通过整合生物信息学分析和实验验证，揭示了ATP结合盒转运蛋白E成员1(ABCE1)通过调控p53信号通路促进肿瘤进展的关键作用。研究人员发现ABCE1缺失可抑制CRC细胞增殖、阻断有氧糖酵解并诱导凋亡，联合伊立替康(irinotecan)治疗能显著增强这些效应。该研究为CRC的分子靶向治疗提供了新靶点，相关成果发表在《Scientific Reports》。

　　

结直肠癌作为全球健康重大威胁，其治疗面临两大核心挑战：一是缺乏精准有效的分子标志物，二是现有化疗药物易产生耐药性。传统治疗方案如手术联合FOLFOX（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）虽有一定效果，但晚期患者预后仍不理想。更令人担忧的是，癌细胞通过代谢重编程（如Warburg效应）获得生存优势，而调控这一过程的关键分子尚未完全阐明。

在此背景下，印度萨维沙大学分子医学与诊断中心的研究团队将目光投向ATP结合盒转运蛋白家族成员ABCE1。这个鲜少被关注的基因在前期研究中显示出与多种癌症的关联性，但其在结直肠癌中的具体作用机制仍是未解之谜。研究团队通过多组学分析发现，ABCE1在结直肠癌组织中异常高表达，且与患者不良预后显著相关。这一发现促使他们深入探索ABCE1调控肿瘤生长的分子机制。

研究采用生物信息学与实验验证相结合的策略。通过TCGA、GEPIA等数据库分析ABCE1表达谱；利用CRISPR/Cas9构建基因敲除细胞系；采用流式细胞术检测细胞周期和凋亡；通过葡萄糖摄取和乳酸产量测定评估糖酵解活性；结合分子对接和动力学模拟预测药物靶点相互作用。

ABCE1上调在COAD数据集中的发现
生物信息学分析显示ABCE1在多种癌症中显著高表达，尤其在结直肠癌中，其mRNA水平在肿瘤组织比正常组织高2-3倍。临床样本分析证实ABCE1过表达与晚期分期（III-IV期）和淋巴结转移（N2期）显著相关。

ABCE1 mRNA表达及蛋白状态
GSEA分析揭示ABCE1与癌症通路密切关联，外显子表达谱显示其剪接变异体在癌组织中功能异常。CPTAC蛋白质组数据验证ABCE1蛋白在肿瘤组织的过度表达，Western blot显示其在HCT-116和HT-29细胞系的表达量是正常结肠细胞的4-5倍。

DNA甲基化状态
表观遗传分析发现ABCE1启动子区呈现癌症特异性高甲基化模式。实验证实DNA甲基化抑制剂5-氮杂胞苷(5-Aza)能协同增强ABCE1敲除的抑癌效果，使葡萄糖摄取降低40%，乳酸产量减少35%。

免疫浸润与突变特征
TIMER分析显示ABCE1高表达与CD8⁺T细胞浸润负相关（r=-0.336）。cBioPortal数据揭示ABCE1存在错义突变（频率12%），可能影响其ATP酶活性。

关键通路验证
实验证实ABCE1通过p53信号通路调控糖酵解关键酶LDHA和GLUT2。联合p53激活剂nutlin-3a可使HCT-116细胞G1期阻滞增加2.3倍，凋亡率提升至58%。分子对接显示伊立替康与p53蛋白结合能达-9.8 kcal/mol。

这项研究首次系统阐明ABCE1在结直肠癌中的双重调控机制：既通过促进有氧糖酵解满足能量需求，又通过抑制p53通路逃避凋亡。特别值得注意的是，ABCE1缺失能使癌细胞对伊立替康的敏感性提高3倍，这为克服化疗耐药提供了新思路。从转化医学角度看，ABCE1既可作预后标志物（其高表达患者5年生存率降低60%），又可作为治疗靶点。研究提出的"靶向代谢-凋亡双通路"协同策略，为开发新一代结直肠癌治疗方案奠定了理论基础。