PRELP通过ECM锚定与重塑实现多靶点弱亲和力互作的分子机制研究

研究人员针对小富含亮氨酸重复蛋白聚糖PRELP的多特异性弱亲和力相互作用机制展开研究，通过表面等离子共振(SPR)和RNA-seq等技术，揭示PRELP通过细胞外基质(ECM)锚定提升局部浓度，以微摩尔级亲和力调控TGFβ1/IGFI-R/p75NTR信号网络，并促进ECM重构的分子机制，为肿瘤微环境调控提供新见解。

　　

在生命科学的复杂交响曲中，细胞外基质(ECM)如同隐形的指挥家，通过蛋白聚糖家族精细调控着细胞行为。其中，小富含亮氨酸重复蛋白聚糖(SLRPs)家族的PRELP（富含脯氨酸/精氨酸末端亮氨酸重复蛋白）因其独特的双面性引发关注——既能抑制肿瘤生长，又参与ECM组装，但其分子机制始终蒙着神秘面纱。东京大学（The University of Tokyo）生物工程系的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，如同拨开迷雾的探照灯，揭示了PRELP通过"弱而广"的相互作用策略协调多重生物学功能的精妙机制。

研究采用多学科交叉技术：表面等离子共振(SPR)定量测定PRELP与TGFβ1/IGFI-R/p75NTR的亲和力（范围0.38-12.7μM）；构建N端截短体(ΔNT24/50)和嵌合体(chPRELP)定位结合域；双注射SPR分析竞争结合特性；RNA-seq解析A549肺癌细胞转录组响应；ELISA和免疫荧光验证PRELP-ECM共定位。

定量评估PRELP与多配体相互作用
SPR数据显示PRELP以差异亲和力结合TGFβ1(KD=0.38μM)、IGFI-R(7.09μM)和p75NTR(12.7μM)，其中TGFβ1结合为焓驱动（ΔH°=-11.8 kcal/mol），暗示特异性静电作用。竞争实验揭示PRELP能阻断TGFβ1与TGFβRII的结合，为已知的TGFβ信号抑制提供直接证据。

LRR1-7结构域决定多特异性
通过ΔNT24/50和chPRELP（含PRELP的LRR1-7区）证实，虽然N端缺失影响结合强度，但核心LRR1-7域足以维持多配体识别。双注射SPR发现IGFI-R与TGFβ1竞争结合，而p75NTR反而增强TGFβ1结合，提示三元复合物形成可能。

ECM锚定与基因调控双重机制
RNA-seq显示2μM PRELP显著上调纤维连接蛋白、胶原等ECM成分基因（如COL1A1表达升6.5倍），同时激活基质金属蛋白酶和整合素。ELISA证实PRELP直接结合纤维连接蛋白（EC50=82nM）、基底膜蛋白聚糖（EC50=14nM），免疫荧光显示其与ECM共定位。

这项研究首次系统阐释了PRELP通过"ECM锚定增效"策略突破弱亲和力限制的分子逻辑：ECM不仅作为PRELP的储存库提升其局部浓度，PRELP还反向重塑ECM组成形成正反馈。这种动态平衡为理解肿瘤微环境中ECM-生长因子-受体网络的交互提供了新范式，也为开发基于ECM微环境调控的肿瘤治疗策略开辟了新思路。正如Hirofumi Kosuge等作者强调的，该发现可能解释为何多种癌症中PRELP表达下调会导致ECM紊乱和信号通路失调，为相关生物标志物开发奠定了理论基础。