线粒体相关膜（MAM）功能与机制在急性呼吸窘迫综合征中的整合生物信息学与实验分析

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种高死亡率（30-40%）的危重症，其机制涉及线粒体相关膜（MAM）功能紊乱。本研究通过整合生物信息学与实验验证，筛选出ZMAT2和HBB两个关键MAM相关基因，揭示其通过调控自噬抑制、免疫激活及氧化应激参与ARDS进展，为靶向治疗提供新思路。

　　

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种死亡率高达30-40%的致命性肺部疾病，临床治疗仍以支持性手段为主，缺乏针对性干预靶点。这种困境源于其复杂的病理机制——炎症风暴、免疫失调和氧化应激相互交织，而线粒体与内质网的关键交互结构“线粒体相关膜”（MAM）在此过程中的作用尚未明确。广西壮族自治区妇幼保健院麻醉科的研究团队通过整合生物信息学与多维度实验验证，首次系统揭示了MAM相关基因在ARDS中的调控网络，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队首先从GEO数据库获取ARDS患者外周血RNA测序数据，通过差异表达分析筛选出3152个差异基因（1549上调/1603下调），结合WGCNA构建共表达网络锁定与MAM密切相关的黄色模块基因。随后利用机器学习（LASSO回归、随机森林、SVM）进一步筛选出核心基因ZMAT2和HBB，并通过Poly I:C诱导的ARDS小鼠模型和MLE-12肺泡上皮细胞模型进行功能验证。

差异基因与通路特征
分析显示ARDS样本中自噬通路显著抑制，而T细胞受体信号等免疫通路激活（图3）。免疫浸润分析发现14种免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）在ARDS中显著富集（图10A），其中ZMAT2表达与巨噬细胞浸润呈强正相关（R=0.73）（图10C）。

核心基因功能验证
动物实验证实Poly I:C处理导致小鼠肺组织湿干比升高、炎症因子IL-1β和TNF-α释放增加（附图2），同时ZMAT2 mRNA和蛋白表达显著上调，而HBB表达下调（图12A-E）。细胞实验显示ZMAT2过表达加剧Poly I:C诱导的LDH释放和细胞死亡（附图2D-F）。值得注意的是，HBB蛋白表达与肺损伤评分呈负相关，提示其保护作用（图12F）。

治疗靶点预测
分子对接发现免疫抑制剂AZATHIOPRINE与HBB结合能达-4.953 kcal/mol（表1，图11B），为临床转化提供潜在选择。

该研究首次阐明MAM通过ZMAT2（促炎）和HBB（保护）的双向调控参与ARDS进展：ZMAT2可能通过激活巨噬细胞-中性粒细胞轴加剧炎症（图10C-G），而HBB下调导致氧运输障碍和抗氧化能力削弱。这一发现不仅为ARDS分层诊疗提供新型生物标志物，更开辟了通过调节MAM稳态治疗ARDS的新途径。未来需在细菌性ARDS模型中验证靶点普适性，并深入探索AZATHIOPRINE等药物对MAM通路的精确调控机制。