免疫检查点抑制剂治疗引发骨密度显著下降：真实世界研究揭示男性高危骨质疏松风险

黑色素瘤患者广泛使用的免疫检查点抑制剂（ICIs）虽显著提升生存率，但其骨骼系统免疫相关不良事件（irAEs）机制尚不明确。法国卡昂大学医院团队通过回顾性队列研究，利用常规CT扫描监测165例患者腰椎骨密度（BMD）的2年演变。结果发现ICIs治疗导致BMD显著下降（2年平均降幅14.02 HU，p<0.001），男性及疾病进展者骨流失更严重，6例新发椎体骨折证实骨质疏松风险。该研究首次提出BMD下降或为新型迟发型irAE，为临床骨质疏松预防性筛查提供循证依据。

　　

免疫治疗暗藏骨骼危机：黑色素瘤患者骨密度流失的警示

随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）成为晚期黑色素瘤的一线治疗方案，其引发的免疫相关不良事件（immune-Related Adverse Events, irAE）日益受到关注。尽管关节炎、肌炎等风湿性irAE已被广泛认知，骨骼系统的长期影响却始终笼罩在迷雾中。既往病例报告曾提示椎体骨折风险上升，但缺乏系统性证据。更关键的是，传统观念认为癌症患者骨流失主要源于年龄、激素或化疗损伤，却忽视了免疫系统激活本身可能打破骨重塑平衡——活化的T细胞促进破骨细胞分化，炎症因子风暴侵蚀骨小梁微结构。这种"免疫性骨质疏松"假说能否在真实世界中验证？卡昂大学医院（Caen University Hospital, France）的研究团队通过挖掘临床影像大数据，揭开了ICI疗法下骨密度演变的惊人真相。

研究方法精要

研究团队严格遵循ESMO-GROW真实世界证据指南，筛选2014-2023年接受ICI治疗的III-IV期黑色素瘤患者。通过排除骨转移、既往骨折等混杂因素，最终纳入165例基线无骨质疏松者（男性55.8%，平均年龄65岁）。核心技术依托常规随访的CT影像：由两名盲态风湿科医师在L1椎体前中部划定300mm²椭圆感兴趣区（ROI），以亨氏单位（Hounsfield Units, HU）量化骨密度，并采用Genant半定量法评估椎体骨折（仅纳入中重度病例）。统计分析涵盖配对t检验比较不同时点BMD差异，线性回归探索风险因素，并设定110 HU作为CT诊断骨质疏松的临界值。

结果揭示三重风险维度

骨密度动态演变
在免疫治疗启动后的两年内，患者腰椎BMD呈现持续性滑坡：第一年下降6 HU（95%CI 3.35-8.72, p<0.001），次年再降6.58 HU（3.80-9.36, p<0.001），累计流失达14.08 HU（10.40-17.76, p<0.001）。这意味着相对基线水平，骨密度年损失率从5.15%攀升至11.91%（图2）。

风险因素分层

• 性别与年龄悖论：男性成为独立危险因素，其1年内BMD降幅显著高于女性（β=8.87, p=0.002），此关联在2年时持续强化（β=10.03, p=0.001）。令人意外的是，年轻患者反而骨质流失更剧，1年时年龄每增加1岁与BMD少流失0.3 HU相关（β=-0.3, p=0.005）。
• 治疗应答的阴影：2年时疾病进展（PD）或部分缓解（PR）患者BMD降幅远超完全缓解者（PD组：β=11.20, p=0.01；PR组：β=15.05, p=0.01），提示治疗应答不佳者面临"双重打击"。
• 骨折与阈值预警：6例新发中重度椎体骨折中，67%患者接受PD-1抑制剂且超重（BMI>25）。更触目惊心的是，21例患者（12.7%）BMD跌破110 HU骨质疏松阈值，其中PR患者风险升高6.33倍（OR=6.33, p=0.02）。

结论重塑临床实践

这项开创性研究首次通过标准化CT监测证实：ICI治疗可直接驱动黑色素瘤患者骨密度进行性下降，且男性、年轻群体及治疗应答不佳者尤甚。其深层机制或与持续免疫激活相关——疾病进展者因延长治疗周期暴露于更持久的促炎微环境，而男性较高的基线骨量可能掩盖早期流失信号。尽管椎体骨折发生率暂低（3.6%），但BMD在停药后持续下滑的态势警示我们：骨质疏松可能成为癌症幸存者的新型迟发性irAE。

卡昂团队的发现具有双重变革意义：在学术层面，为"免疫性骨流失"假说提供了首个队列研究证据，推动ICI骨骼毒性的机制探索；在临床层面，则呼吁将BMD监测纳入免疫治疗随访体系，尤其对男性患者实施早期干预。未来亟待前瞻性研究阐明ICI剂量-骨流失效应关系，并探索抗骨吸收药物（如双膦酸盐）在预防性治疗中的价值。当免疫治疗改写癌症生存曲线时，守护骨骼健康将成为肿瘤学家与风湿学家共同的新使命。

（注：原文图示编号保留但未实际引用，专业术语首现时标注英文缩写）