抗生物膜肽Pom-1衍生物拯救氟康唑和两性霉素B对白色念珠菌的耐药性疗效

推荐编辑：为解决白色念珠菌(Candida albicans)耐药性及抗真菌药物氟康唑(fluconazole)和两性霉素B(amphotericin B)的严重副作用问题，德国乌尔姆大学等机构研究人员开展抗生物膜肽Pom-1及其衍生物(nAMPs)的中和作用机制研究。结果显示，Pom-1肽通过抑制细胞聚集而非传统孔形成，结合传统药物可将剂量降至10-50%，恢复96%临床耐药株的完全杀灭效果，为减轻药物毒性及开发新型联合疗法提供突破性策略。

　　在全球范围内，白色念珠菌(Candida albicans)感染已成为致命的健康威胁，尤其对免疫缺陷患者和重症监护人群。这种病原真菌不仅导致高达25%的医院血流感染死亡率，还会引发反复发作的外阴阴道念珠菌病，影响全球数亿女性健康。更严峻的是，过度使用传统抗真菌药物如氟康唑(fluconazole)和两性霉素B(amphotericin B)已引发广泛耐药性：氟康唑作为一线药物面临日益普遍的失效风险，而两性霉素B虽杀菌力强，却伴随肾毒性、高热等严重副作用，迫使临床亟需更低剂量、更高疗效的新策略。与此同时，真菌生物膜的形成进一步加剧治疗难度——这种聚集性生活方式不仅屏蔽药物渗透，还增强病原体毒力。传统抗菌肽(AMPs)虽具潜力，但大多通过破坏细胞膜的孔形成机制(pore-formation)发挥作用，易引发人体细胞毒性，难以安全应用。

德国乌尔姆大学(Ulm University)的研究团队从古巴淡水螺Pomacea poeyana中分离出一种独特肽类Pom-1，其衍生物Pom-1A-F此前已被证明能高效抑制白色念珠菌生物膜且无显著细胞毒性。研究人员提出核心假说：Pom-1可能通过非孔形成机制中和细胞表面互作，从而瓦解聚集过程并恢复传统药物敏感性。为验证这一创新思路，团队首先通过分子动力学模拟和荧光透化实验分析肽-膜互作机制；其次结合临床分离株队列（来自侵袭性感染的27株耐药白色念珠菌），开展生物膜形成抑制实验和细胞活力测试；最后评估肽-药物联用对细胞毒性的影响。

分子机制验证：Pom-1通过抑制聚集而非孔形成增强药物渗透

通过CHARMM-GUI和NAMD 2.14软件模拟Pom-1及衍生物与白色念珠菌模型膜（含POPC/POPE/POPS/POPI/Erg脂质）的互作。结果显示：

• 所有Pom-1肽均无法稳定结合膜表面（距离波动达30?），而对照孔形成肽Cm-p5则深度嵌入膜内（距离≤5?）；
• 表面互作面积分析进一步证实Pom-1结合短暂且不持续，与经典孔形成模式截然不同（
  
  ）。
  荧光透化实验直接验证该结论：以FITC、碘化丙啶(propidium iodide)、ATTO 488炔烃及罗丹明鬼笔环肽(rhodamine phalloidin)为标记物，Pom-1处理组无染料内流（荧光信号与阴性对照无差异），而孔形成肽Cm-p5和去垢剂Triton X-100则显著提升通透性（p<0.001）（
  
  ）。

肽处理改变细胞形态并阻断生物膜形成

在聚苯乙烯微孔板中培养白色念珠菌参考株（ATCC 90028），添加Pom-1（最小生物膜抑制浓度MBIC=2.5μg/mL）后动态监测：

• 30分钟内，处理组细胞维持单细胞圆形态，未处理组则启动菌丝聚集；
• 24小时后，处理组完全无生物膜形成，而未处理组形成致密多层结构（
  
  ）。
  该效应归因于Pom-