UK Biobank中313种疾病表型算法的计算框架构建与验证：提升生物医学研究的可重复性与泛化性

本研究针对生物银行中疾病表型定义碎片化、数据源异构性等挑战，开发了整合电子健康记录(EHR)、问卷和临床注册数据的计算框架Pomegranate，在UK Biobank中系统定义了313种疾病表型。通过多维度验证（包括数据源一致性、流行病学模式、遗传相关性等），证实该框架能有效克服UK Biobank人群选择偏倚，为跨生物银行联合分析提供标准化工具。研究成果发表于《Scientific Reports》，开源代码库将推动精准医学研究的可重复发展。

　　

在基因组学技术飞速发展的今天，大型生物银行如UK Biobank已成为疾病研究的宝贵资源。然而，这些资源面临一个关键瓶颈：如何从碎片化的医疗数据中准确、可重复地定义疾病表型？当前表型定义方法存在三大痛点——不同医疗机构使用互不兼容的医学术语系统（如Read v2、CTV3、ICD-10）、病例识别过度依赖单一数据源、验证标准缺乏系统性。这导致研究结果难以跨队列比较，严重制约了生物医学发现的转化应用。

针对这一挑战，伦敦大学学院健康信息学研究所（University College London Institute of Health Informatics）的Ana Torralbo团队开发了名为Pomegranate的计算框架。该研究整合了UK Biobank中502,356名参与者的七类数据源（包括初级诊疗、住院记录、癌症登记等），通过标准化四套医疗本体系统，构建了313种疾病的表型算法。创新性地采用五层验证体系：跨数据源表征分析显示原发性甲状旁腺功能亢进92%病例通过初级诊疗捕获，而间皮瘤90%依赖癌症登记；与英国代表性人群（CALIBER队列）的流行病学对比显示年龄标准化患病率Spearman相关性>0.95；遗传验证中9/10疾病与外部GWAS研究呈现显著遗传相关性（如2型糖尿病r_g=0.97）。这些发现证实，尽管UK Biobank存在健康志愿者偏倚，该框架仍能提取具有生物学合理性的表型特征。

关键技术方法包括：1) 基于YAML文件的标准化表型定义模块，支持多本体术语映射；2) 使用SQL和Python构建的ETL（提取-转换-加载）流水线处理13.7百万条医疗事件；3) 采用Cox比例风险模型评估BMI、吸烟等可改变风险因素关联（Bonferroni校正P<0.0002）；4) 基于全基因组测序数据（n=490,640）进行GWAS分析，通过LDSC（连锁不平衡评分回归）计算遗传相关性。

主要研究结果体现在四个维度：
跨数据源表征：不同疾病呈现显著捕获偏好性，如维生素B₁₂缺乏症92%病例来自初级诊疗，而前列腺癌93%通过癌症登记识别。这种差异反映了临床实践中的疾病记录特征。
流行病学验证：年龄-性别分布模式与临床认知高度一致，如男性外周动脉疾病发病率随年龄陡增，而甲状腺功能减退症女性 predominance。与CALIBER队列比较显示，UK Biobank中溃疡性结肠炎患病率更高（95%CI不重叠），但哮喘较低，提示人群差异而非算法缺陷。
可改变风险因素：确认了肥胖（BMI≥30）与2型糖尿病（HR=2.1）、高血压与糖尿病神经并发症（HR=3.4）等108个已知关联，同时发现吸烟与银屑病（HR=1.8）等25个新关联，为病因学研究提供线索。
遗传架构分析：10个测试疾病中9个显示强遗传相关性（如克罗恩病r_g=0.95），仅卵巢癌因参考GWAS遗传力低（h²_obs=0.0048）未达显著性，证实表型定义的分子水平稳健性。

这项研究的里程碑意义在于：首次在UK Biobank规模上实现表型定义的标准化与自动化，其开源框架Pomegranate可直接应用于FinnGen、Million Veteran Program等国际生物银行。通过建立包含数据源贡献度、风险因素谱、遗传验证度的"表型验证档案"（如图6银屑病档案），为研究者提供了评估表型质量的量化工具。尽管存在局限性（如老年疾病捕获不全），该工作为克服生物银行选择偏倚提供了方法论范例，将加速跨人群、跨医疗系统的精准医学研究。