综述：非编码RNA调控的铁死亡在结直肠癌中的作用

这篇综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）通过调控铁死亡（ferroptosis）影响结直肠癌（CRC）进展的机制，揭示了ncRNA（如miRNA、lncRNA、circRNA）通过SLC7A11-GPX4轴、铁代谢和脂质过氧化（LPO）等通路调控CRC细胞增殖、转移及耐药性，并探讨了铁死亡相关ncRNA作为CRC预后标志物和治疗靶点的潜力。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，晚期患者五年生存率不足10%。近年研究发现，铁死亡——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，在CRC进展中发挥关键作用。非编码RNA（ncRNA）作为基因表达的重要调控因子，通过靶向铁死亡相关通路影响CRC的生物学行为，为CRC诊断和治疗提供了新思路。

铁死亡的核心机制

铁死亡由驱动系统（铁过载、线粒体功能障碍、异常脂质代谢）和防御系统（如SLC7A11-GPX4轴、FSP1-CoQH₂系统）的动态平衡调控。

• 驱动机制：
  1. 脂质过氧化：多不饱和脂肪酸（PUFA）在ACSL4和LPCAT3作用下转化为PUFA-PLs，经LOX或POR催化生成毒性脂质过氧化物（LPO），破坏细胞膜完整性。
  2. 铁过载：Fe²⁺通过Fenton反应直接催化LPO或作为LOX辅因子促进氧化应激。
  3. 线粒体功能障碍：线粒体ROS和ATP代谢失衡加剧铁死亡。
• 防御机制：
  SLC7A11-GPX4轴通过还原型谷胱甘肽（GSH）清除LPO；FSP1-CoQH₂系统等通过抑制LPO抵抗铁死亡。

ncRNA对铁死亡的调控

ncRNA通过靶向铁死亡关键分子影响CRC进展：

1. miRNA：
   • miR-148a-3p通过抑制SLC7A11促进CRC铁死亡；miR-19a通过靶向IREB2抑制铁死亡。
   • miR-526b-5p通过p53下调GPX4，增强CRC化疗耐药性。
2. lncRNA：
   • LINC00239通过Keap1/Nrf2通路抑制铁死亡；ABHD11-AS1通过TRIM21/IGF2BP2/FOXM1轴减少铁死亡。
   • OTUD6B-AS1通过稳定TRIM16促进GPX4降解，增强放疗敏感性。
3. circRNA：
   • circSTIL通过miR-431/SLC7A11轴抑制铁死亡；circ0087851通过miR-593-3p/BAP1轴促进铁死亡。

铁死亡在CRC中的研究现状

• 疾病进展：铁死亡抑制CRC细胞存活和转移，如KLF2通过PI3K/AKT通路诱导铁死亡抑制转移。
• 诊疗价值：铁死亡相关ncRNA（如miR-214-3p）可作为预后标志物；转铁蛋白检测条带用于早期诊断。
• 治疗应用：
  • 化疗药物（如顺铂）和放疗通过诱导铁死亡增强疗效；
  • 靶向SLC7A11-GPX4轴逆转CRC对5-FU耐药。

展望

尽管铁死亡相关ncRNA在CRC中展现出巨大潜力，但其调控网络、与其他细胞死亡形式的交互作用（如自噬）仍需深入探索。未来需开发基于外泌体或纳米材料的ncRNA检测技术，推动临床转化。