结合表型组学与转录组学揭示22q11.2缺失在细胞类型特异性形态与分子特征中的作用

为解决神经精神疾病机制复杂且治疗手段有限的问题，研究人员开发了高维形态分析技术NeuroPainting（基于Cell Painting优化），通过整合表型组学与转录组学，研究22q11.2缺失综合征的细胞类型特异性表型。结果表明，该缺失在星形胶质细胞（astrocytes）中引起线粒体紊乱、内质网重组和细胞骨架改变，并下调细胞黏附基因（如PTPRM、RELN），导致线粒体异常。该研究为精神分裂症等疾病提供了新的机制见解，并展示了多组学整合在揭示遗传风险中的潜力。

　　

神经精神疾病如精神分裂症（schizophrenia）是全球健康危机，患者面临幻觉、情绪波动等高致残症状，但现有疗法效果有限，超过半数患者仍受功能损伤困扰。这源于疾病机制的复杂性——遗传与环境因素交织，且关键通路尚未明确。尤其22q11.2缺失综合征（22q11.2 deletion syndrome）作为精神分裂症最强遗传风险因子，虽与心脏、免疫表型相关，但其神经精神影响的分子机制仍不清晰。传统方法依赖假设驱动表型检测，易因机制认知不全而失效，亟需无偏、高通量技术解析细胞水平变化。

为攻克这一难题，布罗德研究所（Broad Institute）的研究人员领导团队开发了NeuroPainting——一种基于Cell Painting优化的高维形态分析技术，结合转录组学，系统性研究22q11.2缺失在人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经细胞类型中的影响。他们利用44个细胞系（22例22q11.2缺失携带者与22例年龄/血统匹配的对照），通过iPSC技术分化出干细胞、神经祖细胞（neural progenitor cells, NPCs）、神经元（neurons）和星形胶质细胞，应用NeuroPainting捕获4000余个形态特征（如细胞大小、形状、细胞器分布），并整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。研究发现，22q11.2缺失通过下调星形胶质细胞的黏附基因（如NCAM1、CDH2），破坏线粒体-内质网互作，揭示了精神分裂症的新机制。相关成果发表于《Nat