综述：基于ToxCast数据的AI毒性预测模型研究现状与可解释模型未来方向

这篇综述系统梳理了93篇文献，全面阐述如何利用美国环保署（EPA）ToxCast数据库开发生物活性数据驱动的人工智能（AI）毒性预测模型，重点探讨分子表征方法（如ECFP指纹、GNN图神经网络）、学习算法（如RF随机森林、SVM支持向量机）的创新应用，并前瞻性提出通过整合有害结局路径（AOP）框架构建兼具预测性和可解释性的下一代风险评估（NGRA）模型。

　　

背景
毒性预测领域正经历从传统动物实验向计算毒理学的范式转变。美国环保署（EPA）的ToxCast计划通过标准化流程整合了24个检测平台的1485种生物测定数据，涵盖8305种化学物质，成为AI模型开发的金标准数据库。该数据库独特的价值在于既可作为模型标签（如内分泌干扰活性），又能作为生物特征预测体内毒性，为构建机制驱动的可解释模型提供了可能。

研究特征
2015-2023年间相关文献数量增长近3倍，其中85%研究将ToxCast数据作为标签使用。值得注意的是，Tox21挑战赛数据集因易获取性成为计算机领域验证新算法的热门基准——在32项相关研究中，87.5%仅采用AUC指标而忽略更适合不平衡毒性数据的F1分数（均值仅0.573），反映出跨学科研究的评价标准差异。

技术趋势
分子表征呈现多元化发展：

• 传统方法：扩展连接指纹（ECFP）和Mol2描述符仍占主导
• 新兴技术：图神经网络（GNN）处理分子拓扑结构，3D分子表面静电势点云捕捉空间信息，SMILES字符串结合自然语言处理（NLP）技术
  肝毒性预测模型最常采用生物描述符（4项研究），通过整合肝细胞死亡标志物等ToxCast检测数据，使模型兼具预测性能和机制解释性。

算法革新
超越传统监督学习的新范式崭露头角：

• 自监督学习：Liu等开发的PLANS框架通过未标记数据预训练GINFP图嵌入，在Tox21数据上F1值提升显著
• 元学习：ATGNN框架通过任务自适应迁移在少量样本场景下AUC达0.86
• 多任务学习：Wang等开发的胶囊网络（CapsNet）同步预测12种Tox21生物活性，AUC提高至0.89

挑战与展望
当前瓶颈在于ToxCast检测与体内毒性的相关性验证——甲状腺相关检测仅显示58-78%的一致性。未来应重点发展：

1. 剂量反应建模：利用AC₅₀等定量参数结合体外-体内外推（IVIVE）
2. 多源数据整合：将高通量表型分析（HTPP）等数据纳入有害结局路径（AOP）框架
3. 评价标准优化：针对高度不平衡数据优先采用F1分数

这些进展将推动可解释AI模型在下一代风险评估（NGRA）中的应用，最终实现减少动物实验的3R（替代、减少、优化）目标。