FPR2介导顺铂耳毒性新机制：靶向抑制炎症风暴保护毛细胞

本研究针对顺铂化疗导致的不可逆听力损伤难题，首次揭示甲酰肽受体2（FPR2）通过激活ERK1/2-NF-κB通路触发耳蜗炎症风暴和毛细胞凋亡的关键机制。中国研究团队通过基因敲降和拮抗剂Boc-2（50 μg/kg）干预，证实阻断FPR2可显著降低听觉脑干反应（ABR）阈值，为临床防治化疗性耳聋提供新靶点。

　　

化疗药物顺铂虽在癌症治疗中效果显著，却常导致患者尤其是儿童出现不可逆的听力损伤，这一副作用严重制约了其临床应用。长期以来，科学家们发现顺铂会引发耳蜗毛细胞、螺旋神经节细胞等结构的凋亡，但具体分子机制仍不明确。最新研究表明，炎症反应可能是这一过程的关键推手——顺铂能激活ERK通路，促使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子释放，进而通过核因子-κB（NF-κB）形成恶性循环，最终导致耳蜗细胞死亡。在这一背景下，锦州医科大学生命科学研究院的研究团队将目光投向了一种特殊的G蛋白偶联受体——甲酰肽受体2（FPR2）。

FPR2作为炎症调控的"分子开关"，其功能高度依赖配体类型：既可介导促炎反应，也能启动炎症消退。既往研究仅发现豚鼠耳蜗中存在FPR2表达，但对其在顺铂耳毒性中的作用一无所知。为破解这一科学谜题，研究人员采用多组学联用策略，通过纳米孔三代测序技术首次绘制了顺铂作用下小鼠耳蜗全转录组图谱，发现FPR2表达显著上调。后续实验证实，无论是基因敲降还是使用特异性拮抗剂Boc-2（50 μg/kg）阻断FPR2，都能显著改善顺铂引发的听力损伤，使听觉脑干反应（ABR）阈值降低15-20 dB。

研究团队运用免疫荧光染色、Western blot等技术，揭示FPR2通过双重激活ERK1/2和NF-κB信号通路，触发TNF-α、IL-6等细胞因子风暴。在细胞层面，FPR2抑制使毛细胞凋亡率下降40%；在动物模型中，Boc-2处理组耳蜗炎症因子水平仅为对照组的1/3。这些发现不仅首次确立了FPR2在顺铂耳毒性中的核心地位，更开创性地提出：靶向阻断这一受体可同时抑制炎症和凋亡两条关键通路。

方法学上，研究整合了纳米孔测序（揭示FPR2转录上调）、免疫组织化学（定位耳蜗FPR2表达）、siRNA基因沉默（验证功能）、ELISA（检测IL-1β等炎症因子）和TUNEL染色（量化凋亡）等技术。特别值得注意的是，团队采用第三代测序技术克服了传统RNA-seq在低频转录本检测上的局限，为发现FPR2这一新型生物标志物提供了技术保障。

【FPR2表达上调】纳米孔测序显示顺铂处理后小鼠耳蜗中604个基因下调、726个基因上调，FPR2 mRNA水平增加3.2倍。免疫荧光证实FPR2蛋白在毛细胞和支持细胞中特异性富集。
【功能挽救实验】FPR2拮抗剂Boc-2腹腔注射使ABR阈值波动从35±4 dB降至18±3 dB，qPCR显示TNF-α mRNA降低62%。
【机制解析】Western blot检测到p-ERK1/2和p-NF-κB蛋白水平分别增加4.1倍和3.7倍，而Boc-2处理使二者磷酸化水平恢复正常。
【细胞保护】TUNEL实验显示FPR2抑制使毛细胞凋亡率从28.7%降至11.2%，同时Caspase-3活性下降70%。

讨论部分指出，该研究首次阐明FPR2通过"配体-受体-ERK/NF-κB"轴调控耳蜗炎症微环境的新机制。相较于传统抗氧化策略，靶向FPR2可同时阻断炎症起始和凋亡执行阶段，具有"一石二鸟"的治疗优势。作者特别强调，临床常用的糖皮质激素虽能缓解炎症，但长期使用会引发骨质疏松等副作用，而FPR2拮抗剂在实验剂量下未观察到明显毒性，这为开发新型耳保护剂提供了重要理论依据。

这项发表于《Toxicology》的研究不仅填补了顺铂耳毒性机制图谱的关键空白，更开创了GPCR调控化疗副作用的新研究方向。鉴于FPR2在人体内广泛表达，该发现还可能为阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等其它炎症相关疾病的治疗带来启示。研究获得国家自然科学基金（81674036）和辽宁省"兴辽英才计划"（XLYC2002023）的资助，相关技术已申请专利保护。