Belnacasan通过抑制细胞焦亡缓解急性肺损伤及多器官功能障碍的机制研究

本研究针对急性肺损伤(ALI)引发的多器官功能障碍难题，通过构建LPS诱导的小鼠模型，探究caspase-1抑制剂Belnacasan(Bel)对细胞焦亡(pyroptosis)的调控作用。结果表明Bel能显著降低IL-1β水平、维持血气屏障完整性，为ALI治疗提供了新靶点。

　　

急性肺损伤（ALI）作为呼吸系统急症，其高死亡率始终是临床面临的重大挑战。当细菌感染或创伤引发"细胞因子风暴"时，免疫系统过度激活导致的细胞焦亡（pyroptosis）会像多米诺骨牌般引发多器官衰竭。这种由caspase-1介导的细胞程序性死亡，虽然能清除病原体，但失控时会通过白介素-1β（IL-1β）等促炎因子造成组织"误伤"。面对这一难题，伊斯坦布尔梅迪波尔大学（Medipol University）的研究团队将目光投向了caspase-1抑制剂Belnacasan（Bel），这项发表在《Tissue and Cell》的研究揭示了该药物通过"刹车"细胞焦亡来保护器官功能的新机制。

研究人员采用LPS诱导的ALI小鼠模型，通过组织病理学、免疫荧光和透射电镜等多维度分析技术，系统评估了Bel对肺、肝、肾的保护作用。特别值得注意的是，研究团队通过支气管肺泡灌洗液（BALF）ELISA检测和肺泡巨噬细胞共聚焦显微镜观察，精确捕捉了药物对炎症微环境的调控效应。

【Animals and drug administration】
实验采用30只BALB/c小鼠，设置对照组、LPS组、LPS+Bel组等5组。LPS+Bel组在造模1小时后接受50 mg/kg Belnacasan治疗，这种时序设计模拟了临床急救场景。

【HE and Masson’s trichrome staining】
肺组织HE染色显示，Bel治疗显著改善了LPS引发的肺泡渗出和肺气肿，但对血管充血作用有限。肝脏病理中，Bel使紊乱的肝索结构恢复整齐，而肾脏方面则有效减轻了肾小球损伤和肾小管空泡化。三色染色证实各器官均未出现纤维化，提示Bel可能阻断早期炎症向纤维化发展的进程。

【Results】
透射电镜观察到Bel能维持血气屏障的超微结构完整性，这种保护作用与其降低BALF中IL-1β水平的能力密切相关。生化指标显示，Bel使ALT/AST（肝损伤标志物）和BUN/肌酐（肾损伤标志物）显著回落，这种多器官保护效应与CRP炎症水平的下降趋势一致。

【Discussion】
该研究创新性地揭示了Bel通过"双管齐下"发挥作用：既抑制caspase-1介导的经典细胞焦亡通路，又减少非焦亡性巨噬细胞的炎症激活。这种双重机制使其在ALI治疗中展现出独特优势——既能遏制"炎症风暴"的源头，又不完全阻断免疫防御功能。值得注意的是，Bel对血管充血改善有限的现象提示，未来可能需要联合血管保护药物以实现更全面的器官保护。

这项研究为临床ALI治疗提供了重要启示：靶向细胞焦亡的关键节点caspase-1，不仅能缓解肺部病变，更能打破多器官功能障碍的恶性循环。研究团队特别指出，Bel作为已进入其他适应症临床试验的成熟药物，其转化应用前景值得期待。该发现不仅为ALI治疗开辟了新路径，更为脓毒症等全身炎症反应相关疾病的治疗策略提供了新思路。